Category: наука

Category was added automatically. Read all entries about "наука".

Михаил Батин, Mikhail Batin

Симпозиум Scripps по биологии старения. Послесловие



Закончилась прекрасная конференция во Флориде. Кормили хорошо. Мне понравилось очень всё.

Финальной частью стала панельная дискуссия ученых, фармацевтов и инвесторов. В ней разные докладчики, перехватывая инициативу друг у друга, сообщили аудитории, что необходимо:

Провести большое количество клинических испытаний геропротекторов против старения.

Обучить врачей, чтобы они лучше понимали биологию старения.

Изменить мнение общества, чтобы люди начали понимать, что старение — это причина старческих болезней и с ним надо бороться.

Представитель «Новартиса» Джоан Маник заявила, что проводится очень мало фундаментальных исследований старения, и венчурные инвесторы не очень хотят инвестировать в область.

Нэд Дэвид же заметил, что недавно сравнительно просто привлек 130 миллионов долларов. Поблагодарил всё комьюнити за проделанную за последние несколько лет работу — у инвесторов формируется всё больше понимания потенциала индустрии, и ему теперь очень просто поднимать деньги. Плюс история с сенесцентными клетками предельно ясная и коммерческая. Он, конечно, уповает на свой проект: как только появятся первые успехи в клинических испытаниях, в индустрию хлынут новые люди. А деньги не просто польются рекой, но и появится некий нового типа пайплайн.

Сказать, что про сенесцентность много говорили, это ничего не сказать. Про неё шла речь через слово. В частности, Филиппе Сиерра и Джеймс Киркланд признались, что для них это главное открытие последних пяти лет. Оба они считали, что сенесцентные клетки скорее какая-то причуда природы, не несущая особого вклада в феномен старения, и оба были поражены, насколько быстро и прозрачно выяснилась их значительная роль.

Большинство сходится на том, что лекарство от старения будет комбинацией препаратов, нежели одним воздействием. Даже пресловутые сенесцентные клетки — разные в разных тканях, чего уж говорить про другие механизмы. Плюс, где эффективное лекарство, там и побочка, будьте любезны.

Все говорили, что если делать акцент на заболевания, то это как-то будет понятней людям, только Нир Барзилай призывал прямо говорить о борьбе со старением. Он много ругал «Калико», за то, что те не про старение.

Для увеличения количества клинических испытаний также предлагается использовать короткие испытания, целью которых было бы выявления биомаркеров — подобно тому, что делал «Новартис» со стимуляцией иммунитета у стариков. Брать в исследования всего пару десятков пациентов, для разных веществ брать одинаковые дозы и одинаковые маркеры, и проводить их не последовательно, а параллельно. Стоимость такого исследования может составить всего 300-400 тысяч долларов. Проверять всё, что сейчас продлевает жизнь модельным объектам.

Кевин Ли из «Гленн Фаундейшн» (крупнейший частный фонд, финансирующий исследования старения) напомнил важную мелочь: на презентациях, слайдах, сайтах всегда указывать информацию о спонсорских организациях. Второе — нужно в самой индустрии ставить короткие промежуточные цели, чтобы понимать, продвигаемся мы вперед или нет.

Лет через пять нас ждёт волна клинических исследований терапий старения. При этом нужно быть готовым, что многое работать не будет. Нам в принципе нужно быть готовыми в том числе определиться уже с панелью биомаркеров. Кстати, через год Нир Барзилай ожидает создания специального крупного фонда, направленного на трансляцию геропротекторов в клинику. Также прогнозируется бум анти-эйджинг клиник, а в науке прорыв с определением местоположения часов старения.

А что вам может сказать добрая фея на этот счет? Ну, я так-то со всем согласен. Процесс-то он идет и идет. С необходимостью политических решений народ согласен, но не согласен самому с этим разбираться. У всех ученых своя работа в лаборатории. Говорят, для этого нужны другие люди. Только где они, другие люди?
Михаил Батин, Mikhail Batin

Симпозиум Scripps по биологии старения. День клинических исследований



Заключительный день конференции стал днем клинических исследований. Выступали все боги героновостей последних лет.

Главные из них — Нир Барзилай, организовавший клиническое исследования метформина против старения, и Джоан Манник, которая руководит в Новартисе организацией всех клинических испытаний аналогов рапамицина.

Нир рассказывал о том, что существует более 200 исследований метформина на людях, показывающих, что он способен отодвигать наступление диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и других возрастных заболеваний примерно на 30%, что даже эффективнее, чем на мышах и крысах.

Но главной своей заслугой в он назвал создание протоколов исследования старения, полностью согласованных NIH. Он с гордостью заявил, что последний документ по согласованию отправил прямо в день доклада.

Фактически это значит, что теперь в Америке кто угодно может провести клинические испытания и проверить свою молекулу на то, способна ли она препятствовать старению.

Однако с проведением собственных клинических испытаний метформина дела обстоят не так хорошо, денег ему так и не хватает. Из необходимых 65 млн он за два года сумел найти только 35, и когда найдет оставшееся — не знает.

А вот Новартис успешно провел клинические испытания аналога рапамицина и определил, что он улучшает характеристики иммунитета у пожилых людей. Интересной подробностью является то, что механизм действия вообще не связан с инфламэйджингом (уровень интерлейкинов воспаления не изменялся), а связан со снижением количества хемокинов, что может говорить об усиленном клиренсе сенесцентных клеток (этот новый взгляд на механизм действия рапамицина ранее обсуждали другие докладчики).

Ещё один важный аспект — это дозы. Оказалось, что частичный блок активности mTOR (в дозах 0,5 мг/день или 5 мг/неделя) эффективнее полного блокирования комплекса (доза 20мг). Причем между группами людей, которым давали 0,5 мг в день или 5 мг раз в неделю, не было никакой разницы.

Джил Крэнделл из Стенфорда протестировала на людях сразу два вещества — метформин и ресвератрол. Метформин она исследовала на людях с нарушенным метаболизмом глюкозы (в принципе, в той или иной степени метаболизм глюкозы нарушен более чем у половины человечества) и обнаружила значительное улучшение уровня метаболизма, но более того: также улучшились почти все другие возрастные показатели.

В отличие от метформина, для ресвератрола Джил провела полноценные зарегистрированные клинические испытания, потратив на это 3 года работы лаборатории. Для согласования в сумме было отправлено 5000 мэйлов, совершено 800 звонков, осуществлено 396 встреч, что в итоге закончилось полноценным исследованием на 38 пациентах, из которых 8 были исключены.

Ученые ожидали, что ресвератрол хоть как-нибудь повлияет на уровень глюкозы или ее метаболизма, но результат был полностью нулевой. Никакого влияния на усваивалось глюкозы в двойном слепом рандомизированном исследовании ресвератрол не показал.

Однако он достоверно улучшил прочность стенок сосудов, а в мышцах привел к увеличению количество митохондрий. Кстати действовали они ресвератролом в дозе 2 гр в день (в фруктах и овощах ежедневного рациона содержится 10 мг). В общем ресвератрол действует, но явно не сильно и не на глюкозу.

Последняя громкая новость была от Тони Вайс-Корэя (колаборатора Тома Рандо). Он детально изучал улучшение памяти за счет переливания плазмы крови людей разного возраста в мышей, и обнаружил, что плазма молодых людей омолаживает мышек так же, как и плазма молодых мышей (сильнее всего работает плазма крови пуповинного канатика).

Более того, он выявил новый системный фактор, без которого переливание крови не работает. Им оказался белок TIMP2 — блокатор металлопротеиназ. Если его убрать из переливаемой плазмы, то эффект улучшения памяти пропадает. А ещё в естественных условиях у взрослых мышей и людей его концентрация в крови падает. Тони планирует начать клинические испытания переливания плазмы для улучшения ментальных способностей стариков в ближайшие месяцы.
Михаил Батин, Mikhail Batin

Симпозиум Scripps по биологии старения. День биоинформатики

После двух первых дней начался день биоинформатики. Николас Шорк — директор по биологии в институте Крейга Вентера предложил новые подходы к обработке геномных данных.

Выяснилось, что при поиске ассоциаций полиморфизмов с разными болезнями важны в первую очередь не геномные данные, а транскриптомные. Вот так.

Ведь геном всю жизнь один и тот же — и в молодости, и в старости, а транскриптом всё время меняется и определяет текущее состояние организма.

Кроме того, не все полиморфизмы в принципе способны проявляются на уровне транскриптома, и выявить их — тоже важная задача.

Но геномных данных много, а транскриптомных — почти нет.

Решение этой ситуации кажется немного парадоксальным. Николас построил модель состояния транскриптома для различных возрастов в зависимости от генома на основе имеющихся данных, а потом стал анализировать все ассоциации, исходя из этой модели, то есть анализировал предполагаемые транскриптомы, а не реальные геномы.

Парадоксально, но качество результатов подскочило в разы. По смоделированным транскриптомам он смог в дальнейшем удачно предсказывать клинические картины. Своего рода: модель на модели и моделью погоняет.

Другой математик, Алан Шульдинер, возглавляет фарм-компанию «Регенерон», которая занимается тем, что строит модели для большой фармы.

Алан удивителен тем, что сумел со всеми подружиться и обзавестись невероятно большим количеством экзомов, он получает более 2000 новых экзомов в неделю.

Проанализировав первые 50 тысяч экзомов, он определил, что любой евроамериканец в среднем гетерозиготен по 21 loss of function генам, и гомозиготен по одному.

Поразительно то, что они сумели на каждого из этих 50 тысяч людей одеть фитнес-трекеры и следить за их посещением врачей. И теперь потихоньку ждут, какими заболеваниями эти добровольцы заболеют, чтобы получить лучшую в мире предсказательную мощь. Уже сейчас говорят, что некоторые аллели гена APOE очень сильно влияют на долголетие.

Юшин Су, наоборот, закопалась в некодирующие последовательности и предложила новый механизм действия рапамицина. По видимости, он не только подавляет активность mTOR, но и ремоделирует хроматин, омолаживая его и не давая клеткам перейти в сенесцентное состояние.

Вторая важная мысль, прозвучавшая сразу в нескольких докладах: «Многие геропротекторные воздействия так или иначе стабилизируют геном. В основном это происходит за счет активации репарации». В частности, геном стабилизируется при ограничении калорийности питания — об этом говорил Ян Хоймакерс.

А Дэвид Синклер даже запустил по этому поводу 1-ю и 2-ю стадии клинических испытаний своей новой таблетки, содержащий Никатинамид Мононуклиотид (NMN).

Данное вещество является предшественником NAD+, о полезности которого у Синклера подготовлены уже десятки статей. Уже известно, что NAD+ увеличивает продолжительность жизни: он снижает уровень воспаления, увеличивает чувствительность к инсулину, защищает печень и отодвигает наступление болезни Альцгеймера. Хотя про NAD+ стали ходить плохие слухи, что он немного способствует раку, Девид ничего такого не слышал. Надо всё это проверить.

Но в добавление к этому оказалось, что одной из физиологических функций данной молекулы является усиление способность клетки к репарации повреждений ДНК, что защищает геном, в том числе и от радиации.

Эти два заявления чрезвычайно важны. Фактически речь идет о существовании физиологических методов, которые приводят к стабилизации генома.

Ученые говорят, что организм можно ввести в состояние, в котором он начинает эффективнее репарировать повреждения ДНК, или вообще не допускать их возникновения.

Часто именно неизбежность постепенного повреждения генома служила одним из оснований утверждения о невозможности лечения старения — сейчас фокус сместился на конкретные механизмы, с помощью которых геном можно стабилизировать и эффективно ремонтировать. Хотя стоит отметить, что механизм репрограммирования стволовых клеток, особенно в сочетании с генной терапией, также демонстрирует возможность избегать проблем с накоплением мутаций.

Ну и фоточка, как мы все такие сидим и ждем, когда нас жрать поведут. Вообще русских много — 15,5 человек.



Сейчас здесь ночь мы в лобби баре пишем отчет и убеждаем постояльцев отеля, что долго будет жить не скучно.

А тетка на баре, когда узнала, что вот тут люди борьбой со старением занимаются сказала: «Да ерунда какая!» Потом правда не отходила от меня с вопросом: «А что надо делать прямо сейчас?» Я ей сказал, что нужны общественные изменения, но натолкнулся на стену непонимания.
Михаил Батин, Mikhail Batin

Симпозиум Scripps по биологии старения. День первый



Первый день конференции был полон сенсаций. В целом настроение можно передать фразой: мы начали разбираться в деталях долголетия и обнаружили новый океан уточнений.

Пожалуй, самым популярным уточнением стала разница между мужчинами и женщинами. Оказалось, то, что помогает мужчинам, совсем не помогает женщинам, да и вообще старение у них разное.

Например, акарбоза почти не эффективна для самок, но эффективна для самцов, как и 17-эстрадиол и аспирин, а вот экстракт зеленого чая, наоборот, значительно лучше работает на самках.

Поразительно здесь то, что почти не оказалось геропротекторов, которые действовали бы и на самцов, и на самок. Даже рапамицин, хоть и продлевает жизнь обоим полам, но самках всё же эффективнее. Но проблемы ещё шире.

Что-то может действовать только на мышей, но не на крыс. Для каких-то веществ геропротектороной будет только определенная доза, которую кроме как эмпирически подобрать невозможно. Обо всём этом говорили и Рэнди Стронг, и Брайен Кеннеди, и Стивен Остад, и Томас фон Зглински.

Последний в поисках геропротекторов у мышей проанализировал все испытания инсектицидов, проведенные в Англии, и выявил потенциальный митогорметик бифенозат.

Особо выделялись доклады:

Джуди Кампизи, которая успешно сокращает все побочные эффекты химиотерапии (в том числе и возможные метастазы!), убивая сенесцентные клетки. При этом указывая, что за последнее время обнаружилось, что сенесцентные клетки могут быть и полезны, но только в эмбриогенезе и при заживлении ран.

Эми Вагерс которая озвучила два фактора, которые по видимости приводят к омоложению при разновозрастном парабиозе. Это GDF 8 и GDF11 – причем интересно, что эти молекулы отвечают за рост мышц и костей.

Но хедлайнером первого дня стал Дмитрий Гудков, который рассказал о принципиально новом состоянии клеток — «пресенесценс». Вот в чем дело: если облучить мышей в огромных дозах (больше 10 Гр) и пересадить им костный мозг (чтобы они не умерли сразу), то, как ни странно, они проживут довольно долго.

То есть, несмотря на то, что все клетки в их организме поражены, они могли жить сопоставимую продолжительность жизни, а через 8 месяцев после облучения их индекс качества жизни оказался даже лучше, чем у необлученных животных.

Вся фишка в том, что поврежденные клетки мезенхимальных тканей даже не начали реагировать на повреждения. Пока их не стимулируют к делению они так и находятся в этом вновь открытом состоянии «пре-сенесценса», которое ничем не отличается от нормального, кроме как тем фактом, что геном поврежден, как решето. Если побудить эти клетки к делению – они сразу же переходят в состояние сенесценса и тут же начинают травить организм воспалительными и прочими молекулами.

Для активации перехода из пре-сенесценса в сенесценс достаточно покормить мышь жирной пищей. Три недели такой диеты и все облученные мыши умирают, при том что контрольные просто становятся немного упитаннее.

Пока об этом состоянии можно услышать только на конференциях, но уже сейчас понятно, что примерно то же самое происходит, когда после химиотерапии люди быстро начинают набирать вес и это заканчивается новыми осложнениями и сокращением жизни. Таким образом представлено новое биологическое объяснение – почему после химиотерапии не стоит переедать.

При этом остается открытым вопрос, озвученный Обри ди Греем: в каком количестве такие пре-сенесцентные клетки присутствуют в обычном старении человека и как же всё-таки их обнаружить?





Михаил Батин, Mikhail Batin

Перевод интервью Чёрча

Первая фаза исследований (GDF, миостатин) по обращению старения человека в течении года или двух. Джордж Чёрч обсуждает как недорого омолодить всё тело.

Новая цель — обратить старение не только животных, но и людей. И обращение старения необходимо, поскольку значительные возрастные нарушения уже произошли у многих людей из-за изменений профиля экспрессии генов.

Паттерны экспрессии генов меняются с возрастом. Это влияет на скорость старения индивидуумов и то, какими старческим болезнями они, вероятно, заболеют. Но инновационные методы редактирования генов, основанные на уникальной технологии, названной CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats — короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами) теперь будут использоваться как терапия, обращающая старение человека.

Журнал "Продление жизни" отправил биогеронтолога доктора Грегори М. Фэхи в Гарвардский университет взять интервью у доктора Джорджа Чёрча - ведущего разработчика передовых техник CRISPR. Доктор Джордж Чёрч рассказал о замечательных возможностях трансформации старения человека, которые могут открыться быстрее, чем многие могут представить.

Первая фаза исследований по обращению старения человека возможна в течении года или двух.

Фэхи: При использовании наиболее подходящего для вмешательства пути, через какое время испытания на людях станут возможными?

Чёрч: Я думаю, это может произойти очень быстро. Получение полного разрешения может занять годы, но для получения разрешения на первую фазу исследований понадобится не больше года. Исследования GDF11, миостатина и др. уже ведутся на животных, как и значительное количество исследований CRISPR. Я думаю, что мы увидим первые исследования на человеке в течении года или двух.

Фэхи: Вы можете сказать какие это будут исследования?

Чёрч: Я помог основать компанию под названием Editas, которая нацелена на основанные на CRISPR терапии редактированием генома в общем. Некоторые из них будут направлены на редкие детские болезни, а другие, надеюсь, - на старческие болезни. У нас также есть компания, сфокусированная конкретно на обращении старения, которая будет проводить испытания этих терапий на животных и человеческих моделях.

Обсуждение с Джорджем Чёрчем обращения старения клеток восстановлением юношеской экспрессии генов.

Фэхи: Если старение вызвано изменением экспрессии генов, то возможность контроля экспрессии генов с использованием технологии CRISPR может иметь чрезвычайное значение для будущего старения человека. Почему вы думаете, что старение может быть, по крайней мере частично, вызвано изменением экспрессии генов?

Чёрч: Мы знаем, что в человеческом теле есть клетки, которые разрушаются с возрастом, и мы имеем возможность превратить их обратно в молодые. Это значит, мы можем эффективно сбросить таймер на нуль и поддерживать размножение этих клеток так долго, как мы хотим. Например, мы можем взять старые клетки кожи, время жизни которых ограничено, и превратить их в стволовые клетки (которые могут превращаться в клетки других типов), а затем обратно в клетки кожи. В результате такого превращения туда-обратно клетки кожи становятся как у младенца. Как если бы мои 60-летние клетки стали годовалыми клетками. Есть ряд маркеров, связанных со старением, и они все сбрасываются к молодому возрасту.

Фэхи: Это фантастика. Значит ли это, что обращение старения клеток кожи лица позволит вам омолодить всё лицо?

Чёрч: Если сделать омоложение на молекулярном уровне, это не значит, что омолодится всё остальное. Так, например, если у меня на лице шрам, не обязательно он рассосётся (хотя теоретически это не бесспорно). Но мы можем обратить тенденцию ваших клеток (и, следовательно, всего вашего тела) к разрушению, когда вы достигнете ожидаемой продолжительности жизни.

Как быстро обнаружить и начать корректировать неизвестные на данный момент причины старения на генетическом уровне.

Фэхи: Если старение вызвано изменениями экспрессии генов, и эти изменения обратимы, то нам нужна возможность найти все важные изменения экспрессии генов, связанные с возрастом, настолько быстро, насколько это возможно. Как это сделать?

Чёрч: В результате экспрессии генов в каждой клетке есть специфические РНК и белки, и они могут быть изучены. Не обязательно определять каждую РНК в отдельной клетке, чтобы понять эту клетку, но можно разработать, и мы фактически разработали новый метод, которым это можно сделать: увидеть все десятки тысяч РНК отдельной клетки одновременно, а также РНК соседних клеток. Так что сейчас мы можем увидеть как различные клетки взаимосвязаны друг с дружкой в контексте. Этот новый метод, называемый флуоресцентное секвенирование in situ, или FISSEQ, позволяет пересчитать все РНК в клетке, одновременно считая все РНК в соприкасающихся с ней клетках. Дополнительно, определяются 3D координаты каждой молекулы РНК в каждой клетке.

Фэхи: Это невероятно. Как использовать этот метод для поиска изменений, связанных со старением?

Чёрч: Предположим, есть 2 разных типа клеток, и нам нужно узнать какие состояния экспрессии генов делают их отличными друг от дружки. Мы можем сначала сравнить две клетки, используя FISSEQ, чтобы определить различия в экспрессии генов между ними. Затем мы можем выбрать определённые различия, которые по нашему мнению определяют тип клеток, и изменить экспрессию этих определённых генов в одной или обеих клетках, используя, например, CRISPR, и посмотреть, превратятся ли они в клетки другого типа. Даже если с первого раза не получится всё как надо, можно много раз пытаться угадать важные РНК и менять их до тех пор, пока не получится нужный результат.

Тот же подход можно применить к любой паре клеток. Сравнивая старые клетки с молодыми, мы можем выяснить, что делает старую клетку старой, а молодую — молодой.

Фэхи: Фантастика.

Чёрч: Одна из проблем с изучением роста и старения в том, что оно занимает много времени. Но если мы знаем эпигенетическое состояние всех этих различных клеток, не важно на сколько лет различается их возраст, за несколько дней можно перепрограммировать клетку и воспроизвести эффекты десятилетий медленных изменений в теле, или обратить эти эффекты. Так что, в принципе, мы можем превратить молодую клетку в старую или старую в молодую, потому что единственное различие между ними - эпигенетическое, или в экспрессии генов.

Фэхи: Какие ещё есть пути для определения значительных генетических целей для вмешательства в старение человека?

Чёрч: В основном, есть четыре хороших пути поиска ключевых генетических целей.

Во-первых, мы можем рассмотреть гены, лежащие в основе индивидуальной изменчивости таких характеристик, как малый риск вирусных инфекций, диабета, остеопороза, и т. д. Самым крайним примером здесь могло бы быть сравнение нормальных людей со сверхдолгожителями, которые дожили до 110 лет и старше. У них могут быть гены, которые достаточно найти даже у малого числа людей, или даже у одного человека.

Есть сотни генов, имеющие малое влияние, но далеко на конце колоколообразной кривой что-то вроде мутации в обеих копиях гена миостатина, или пониженное/повышенное выделение человеческого гормона роста. Гены, имеющие гигантский эффект, полностью доминирующий над малыми влияниями среды и других генов — те гены, которые следует искать.

Второй путь поиска лучших генетических целей — выбор из открытий, сделанных в исследованиях GDF11 и TFAM, о которых мы говорили ранее.

Третий путь — использовать специализированную высоко геномную стратегию, например менять тысячи генов один за другим, чтобы увидеть, блокирует ли старение одна из этих мутаций, или использовать метод FISSEQ, который мы обсудили ранее.

Четвёртый путь определения значительных генетических целей — сравнить близкородственных животных, одно из которых стареет намного медленнее другого (например, голых землекопов с крысами).

Не важно где найдётся ключ к разгадке, не придётся волноваться о слишком большом количестве гипотез. Можно просто использовать CRISPR для активирования или блокирования гена-кандидата и искать биомаркеры обращения старения, которые мы обсудили ранее. Идея в том, чтобы посмотреть, имеет ли это изменение влияние или нет, и действует ли оно совместно с другими, влияние которых обнаружено ранее.

Фэхи: Так что если мы увидим что-то необычное или провоцирующее у сверхдолгожителей, мы сможем сделать такое же изменение в нормальной человеческой клеточной линии и наблюдать, проявится ли характеристика долгожительства.

Чёрч: Да.

Фэхи: Я слышал от Джеймса Клемента, который получает финансирование совместной с вами работы над генетикой сверхдолгожителей от Фонда продления жизни, что вы даже можете взять образцы экспрессии генов сверхдолгожителей, ввести их в мышь и посмотреть, будет ли мышь стареть медленнее.

Чёрч: Правильно. В нашей программе будет сбор образцов из четырёх различных источников и испытание их сначала на человеческих клетках. Начиная прямо с человеческих клеток, мы не потратим годы на работу с мышами, что довольно дорого, только чтобы выяснить, что на людей это не действует. Мы можем провести более дешёвое и значимое исследование человеческих клеток, подтвердить его на мышах, затем проверить на бóльших животных, и после этого — на людях. Я думаю, что переход от человеческих клеток к мышам, а затем обратно к людям сэкономит нам время и деньги. Множество человеческих систем тестирования клеток становятся лучше и лучше, такие как «органы на чипе» или органоиды, которые больше и больше приближаются к биологии in vivo.

Осуществимость применения технологии CRISPR ко всему телу.

Фэхи: Чтобы обратить старение человека, технология CRISPR должна быть применена ко всему телу, а не к клеткам в пробирке. Насколько осуществимо применение технологии CRISPR к целому телу?

Чёрч: Генная терапия может быть основана либо на манипуляциях ex vivo, при которых клетки извлекают из тела, генетически модифицируют, и возвращают в тело, либо на методах in vivo (в теле), в которых, например, модифицированный вирус может быть использован для доставки пакета генов во многие клетки тела. Каждый из этих методов имеет преимущества и недостатки.

Есть вирусные и не-вирусные системы доставки, которые могут использоваться, чтобы доставить CRISPR конструкции, которые выйдут из кровеносных сосудов и проникнут в ткани. Система доставки может содержать CRISPR плюс направляющую РНК плюс донорскую ДНК, или может просто состоять из CRISPR, направляющей РНК и активатора белка, и т. п. Будь метод доставки вирусным или не-вирусным, общая масса приспособления для редактирования генов, подлежащего доставке, должна быть значительной. Но торопиться некуда, можно доставлять их медленно.

К счастью, есть способы производства биологических материалов по цене грязи. Цены на такую продукцию, как древесина, и даже еда и топливо, примерно в диапазоне доллара за килограмм. Если мы подобным образом сможем произвести килограмм вирусной системы доставки и загрузить в неё CRISPR, она может получиться достаточно недорогой, чтобы применить её ко всему телу.

Фэхи: Да, килограмма может быть много! Так, вирусная система доставки содержит ген для CRISPR, отдельный ген для направляющей РНК, и т. д. Когда она доставляет эти гены в клетку, клетка вырабатывает результирующие белки и нуклеиновые кислоты, и все компоненты просто собираются сами по себе в клетке, правильно?

Чёрч: Да.

Фэхи: Какая система доставки CRISPR лучшая?

Чёрч: Аденовирусы (AAV) — сейчас одна из наиболее предпочтительных систем доставки потому, что их легче заставить направиться в другие ткани кроме печени (где оказываются многие другие системы доставки). Это - открытое поле для находок. Оно быстро развивается, и революция CRISPR сделала его ещё более желанным полем для исследований.

Конкретные возможности для обращения старения человека TFAM: оставаться энергичным бесконечно.

Фэхи: Есть несколько очень захватывающих историй о вмешательстве в старение в наши дни. В 2013 Лаборатория Синклера в Гарварде выступила с открытием, что старение митохондрий (которые производят энергию в клетках) вызывается в значительной мере снижением концентрации одной специфической молекулы в ядре клетки: окисленной NAD (NAD+).

Они показали, что могут корректировать старение митохондрий просто давая старым мышам никотинамид мононуклеотид (NMN) — витаминоподобное вещество, которое может быть преобразовано в NAD+, одну неделю. В результате произошло феноменальное общее омоложение, включая обращение признаков мышечной атрофии, воспаления и инсулинорезистентности. Теперь ваша лаборатория показала, что есть очень волнующая генно-инженерная альтернатива, включающая TFAM (фактор транскрипции А, митохондриальный). Почему TFAM важен, и что вы с ним сделали?

Чёрч: TFAM — ключевой регуляторный белок в пути NMN и NAD+. Он позволяет клеткам самим производить предшественник NMN, так что его не приходится изготавливать вне клеток и пытаться вводить в клетки. В идеале, вы не захотите, чтобы вам пришлось принимать NMN всю оставшуюся жизнь, вы захотите, чтобы тело приобрело способность само вырабатывать собственный NMN, чтобы омолодиться по крайней мере на несколько десятилетий, в течении которых не придётся снова беспокоиться об NMN. Чтобы достичь этого на уровне одной клетки, мы использовали CRISPR, чтобы активировать TFAM активатор, и сделали его полу-постоянным.

Фэхи: С помощью этой техники вы смогли увеличить уровни TFAM в 47 раз. Это привело к восстановлению уровней АТР, увеличению NAD+, и увеличению соотношения NAD+/NADН. Это также увеличило общую массу митохондрий и обратило несколько других возрастных изменений.

Чёрч: Да. У нас есть множество способов измерения функций митохондрий и возрастного снижения этих функций. Когда мы активировали TFAM, эти изменения вернулись к тем, какие можно было ожидать от более молодого состояния клетки. И мы встроили эту антивозрастную способность в клетку, так что она самообновляется и исключает нужду в приёме таблеток или инъекций.

Источник (оригинала) - Фонд продления жизни. Автор: Брайан Вонг, 14.06.2016.

Источник (англ.) - "First phase 1 human aging reversal trials (GDF, Myostatin) in a year or two and George Church discusses how to affordably rejuvenate the whole body" http://www.nextbigfuture.com/2016/06/first-phase-1-human-aging-reversal.html

Михаил Батин, Mikhail Batin

Где игла бессмертия?

Продление жизни слишком ответственное дело, чтобы его можно было доверить ученым. А точнее людям, которые себя за них выдают.

Например, в России Академией Наук устроена разнообразная система званий, должностей и прочих оранжевых штанов, чтобы допустить к деньгам людей лояльных, системных, ну и бездарных соответственно. К чертям из ФАНО (типа министерство имущества науки) это тоже относится.

Собственно дела не очень обстоят не только в России. Дай ученому грант 50000 долларов, он будет его тратить на написание заявки на грант на 200000 долларов. Научные журналы превратились в адскую машину тщеславия. Индекс цитирования, индекс цитирования, индекс цитирования. Вся жизнь научного сотрудника: писать заявки и отчеты за деньги. Мало денег, горы бумаги.

Никто никому с такой бюрократией жизнь не продлит, когда требуются масштабные, смелые, оригинальные решения.

Собственно говоря, а какие именно ученые должны решить задачу? Какая наука должна продлить жизнь человеку? Не думаю, что легко назвать правильный ответ. Конечно, потребуется огромное количество знаний относящихся к разным сферам, но что будет локомотивом?

Драйвером перемен будет та наука, которая изучает поведение человека с точки зрения отношений между его целями и ограниченными средствами, допускающими альтернативное использование.

Да, это неоклассическое определение экономикс. Цели, средства, возможности – вот на что мы должны повлиять в первую очередь.

Сколько не пиши заявок на гранты, халвы больше не станет. Финансирование молекулярной биологии не является предметом исследования молекулярной биологии. Грантовая система – матрица, оптический обман, создание ощущения мира науки.

При этом сами ученые-биологи очень крепко надеется на капитализм, рассчитываю, что вот-вот прискачут всадники большой фармы и скажут: «нам интересно».

Представляете, ученые искренне верят в невидимую руку рынка? Реально. В невидимую, необъяснимую хрень. Которую придумал, бог знает когда живший, Адам Смит. Ученые соседних наук то не читают.

Никакой не рынок, а протекционизм, что во время Адама Смита, что после, привел Великобританию и США к процветанию. Ничего теория невидимой руки предсказать не смогла и поэтому надеяться на неё смехотворно.

Капитализм – общество построенное вокруг прибыли. Получение, распределение, обсуждения. Цель – деньги. Поэтому так извращенно выглядит разговор про экономику долголетия, как разговор, что давайте убедим государство, что это экономически выгодно.

Мы не поэтому спасаем жизнь человека. А потому что абсолютизируем ценность жизнь.

Борьба со старением – это слом приоритетов. Жизнь ставится на первое место. Понимаете, это уже не капитализм. То есть для радикального продления жизни мы должны постепенно создавать другое общество. Можно как угодно это называть: мир ученых, эффективный альтруизм, рационализм, трансгуманизм.

Должен в каком то месте восторжествовать здравый смысл. Понимаю, звучит более фантастично, чем продление жизни на миллиард лет.
Тем не менее, социальные сети наращивают свою мощь, именно от них мы ждем объединение людей против смерти.

Наивно полагать, что капиталистические компании будут тратить деньги с невероятно высоким риском или с гарантированным убытком. В продлении жизни, нужно финансировать именно фундаментальные исследования. Причем масштабно. Не фармкампании заинтересант подобных экспериментов, а сами люди, которые стареют.

Мы часто слышим от инвестор, что в старении нет хороших идей. Вот они такие ждут, когда им принесут на блюдечке с голубой каёмочкой хорошие проекты. Старуха с косой им принесет.

Время то уходит. Понимаете это не важно в какой стадии у нас готовность лекарства от старости. Надо начинать с любой, если, мы, конечно, собственную жизнь ценим больше, чем деньги.

Довольно глупо в современно мире умереть обеспеченным человеком. Это означает, что вы упустили множество возможностей противостоять смерти. Цель же капиталиста – капитал, даже если он сам уже на грани гибели. Есть в этом какой-то налет шизофрении.

Михаил Батин, Mikhail Batin

Научные исследования tDCS

Подготовили Настя Шубина и Тимофей Глинин:

На сегодняшний день проведено уже более 12 000 научных исследований транскраниальной
электростимуляции (tDCS). Её успешно изучают более 150 научных групп по всему миру; среди них
– ученые из Медицинской Школы Гарварда, Городского колледжа Нью-Йорка, Университета
Гёттингена в Германии, Института Неврологии Университетского Колледжа Лондона и многие
другие.
Сотни научных работ на здоровых добровольцах демонстрируют, что tDCS улучшает многие
параметры работы мозга: память, концентрацию внимания, обучение, способность решать
сложные задачи и даже – математические и языковые способности.
Механизм действия
Во время tDCS к голове прикладываются электроды, через которые проходит слабый постоянный
ток (1-2 мА), влияющий на работу нервных клеток – нейронов. Ток такой силы не может
активировать нейроны, однако он изменяет их физиологическое состояние, делая их более или,
наоборот, менее склонными к возбуждению.
Возбудимость нейронов (способность передавать нервный импульс) зависит от разности
потенциалов на их мембране; именно ее и изменяет tDCS. В случае положительного заряда на
электроде («аноде») – разность потенциалов снижается, что увеличивает вероятность
возбуждения нейрона в случае поступления внешнего сигнала. В случае отрицательного заряда
электрода («катода») возбудимость нейронов, наоборот, падает. (Pelletier S and Cicchetti F. Int J
Neuropsychopharmacol. 2014).
Показано, что длительные изменения в возбудимости нейронов могут изменять структуру
контактов между ними. Этот процесс носит название синаптической пластичности и считается
основным механизмом, с помощью которого реализуется феномен памяти и обучения. Чтобы
добиться нужного эффекта (например, концентрации внимания или улучшения обучения),
необходимо выбрать зоны мозга, ответственные за эти функции, и разместить на них электроды с
соответствующим зарядом. Время стимуляции должно быть не слишком длинным: как правило,
достаточно 20 минут.
Концентрация внимания, реакция, обучение
В 2008 году американское оборонное агентство DARPA опубликовало отчет, в котором сообщило,
что применяет tDCS во время подготовки военных, и что стимуляция мозга увеличивает
эффективность обучения в 2 раза. (Dr. Amy Kruse. Operational Neuroscience - Intelligence Community
Forum. 2008).
В 2012 году эти результаты были повторены в научных исследованиях. Американские ученые из
Университета Нью-Мексико (США) продемонстрировали, что tDCS удваивает скорость обучения
видеоигре, специально разработанной для подготовки американских пехотинцев. Стоит отметить,
что на сегодняшний день это является одним из лучших результатов по улучшению обучения
любыми из известных способов.

96 здоровых добровольцев обучались «DARWARS Ambush!» – видеоигре, требующей
концентрации внимания и хорошей реакции. В «DARWARS Ambush!» люди обследуют
виртуальные пейзажи на наличие препятствий – тени, отбрасываемой снайпером или
самодельного взрывного устройства, и должны как можно быстрее на них реагировать.
Оказалось, что добровольцы, которых стимулировали током в 2 мА, лучше обучались и гораздо
медленнее теряли навыки, по сравнению с контрольной группой, на которую действовали более
слабым током. В экспериментах проводили стимуляцию лобной нижней или правой теменной зон
– областей мозга, ассоциированных с процессом обучения. (Vincent P. Clark et al. Neuroimage.
2012).
С тех пор было проведено уже несколько десятков научных исследований, демонстрирующих, что
tDCS улучшает обучение, концентрацию внимания и реакцию. В последнее время стали
появляться статьи, обобщающие и анализирующие весь накопленный массив данных – так
называемые мета-анализы. Они подтверждают положительные эффекты tDCS на большей
выборке и с высокой статистической мощностью. Например, в 2016 году в австралийские ученые
проанализировали 13 работ, в которых для улучшения обучения стимулировали первичную
моторную кору и сделали заключение, что стимуляция действительно эффективна, однако ее
нужно проводить 3-5 дней подряд. (Fahimeh Hashemirad et al. Brain and Cognition. 2016).
Математические способности
В другом интересном исследовании, проведенном в 2012 году профессором Оксфордского
Университета Роем Коэном Кадошем, было показано, что tDCS улучшает способности к
математике. В экспериментах здоровые добровольцы занимались «выдуманной» математикой –
запоминали придуманные символы, обозначающие цифры от 1 до 9, и выполняли с ними
математические операции. (Roi Cohen Kadosh et al. Current biology. 2010).
У части испытуемых проводили анодную (активирующую) стимуляцию правой теменной доли и
катодную (ингибирующую) – левой теменной доли. Сеансы tDCS проходили по 20 минут раз в
день в течение 6 дней. У других людей – стимуляцию имитировали, причем, по ощущениям такое
воздействие ничем не отличалось от настоящей стимуляции. Оказалось, что после tDCS люди
значительно быстрее изучали новые символы и лучше выполняли вычисления, чем участники
контрольной группы. И, что самое главное, эффект от стимуляции не исчезал со временем! Когда
участникам эксперимента спустя полгода вновь предложили решить тест, испытуемые,
прошедшие tDCS, в очередной раз показали более высокие результаты.
Интересно, что когда электроды поменяли местами (анод поместили на левую теменную долю, а
катод – на правую), то математические способности у людей, наоборот, снизились по сравнению с
добровольцами из контрольной группы.
Способность решать сложные задачи и креативность мышления
Группа ученых из Университета Сиднея под руководством Алана Снайдера уже более 5 лет
изучает способность tDCS улучшать креативность мышления. В 2011 году они провели первую
работу, в которой исследовали, как электростимуляция влияет на способность решать
нестандартные задачи (математические уравнения из спичек). Результаты оказались весьма
впечатляющими. Люди, у которых проводили транскраниальную стимуляцию височной доли,
решали уравнения в 3 раза эффективнее, чем люди из контрольной группы. (То есть те, кто был
уверен, что тоже проходят tDCS, однако стимуляцию у них только имитировали). (Richard P. Chi and
Allan W. Snyder. PLoS One. 2011).
В 2012 году та же группа ученых провела новое исследование, в которой tDCS помогала решать
более сложные задачи. Здоровым добровольцам требовалось соединить 4-мя линиями 9 точек,
не отрывая руки. На решение задачи отводилось мало времени, и ни один из участников не сумел
её решить. Однако электростимуляция височной области привела к тому, что со второго раза 40%
испытуемых сумели найти правильный ответ! Напротив, ни один человек из контрольной группы
(у которых tDCS только имитировали), так и не сумел обнаружить решение. (Richard P. Chi and Allan
W. Snyder. Neuroscience letters. 2012).
А в 2016 году группа ученых из Джорджтаунского университета Вашингтона показала, что tDCS
увеличивает креативность не только в решении задач, но и в использовании родного языка.
Участники эксперимента – здоровые молодые люди со сходным образованием и уровнем
интеллекта – должны были находить ассоциативные связи между разными наборами слов. И те из
них, кто подвергался электростимуляции, находили гораздо более нетривиальные аналогии.
(Adam E. Green et al. Cerebral Cortex. 2016).
Иностранные языки
Активно исследуется способность tDCS улучшать способности к иностранным языкам. На
сегодняшний день проведено более 10 подобных исследований на здоровых добровольцах. А в
конце 2015 года группа американских ученых из Университета Пенсильвании во главе с Роем
Гамильтоном обобщила эти работы и опубликовала мета-анализ, демонстрирующий, что tDCS
существенно улучшает языковые способности. Причем для этого достаточно всего одной сессии
tDCS! В особенности улучшалась способность запоминать новые слова и беглость речи. (Amy R.
Price. Brain stimulation. 2015).
Память
Проведен целый ряд исследований о влиянии tDCS на разные типы памяти. Есть работы, в
которых продемонстрировано, что tDCS улучшает декларативную память – то есть запоминание
объектов, событий и эпизодов. (Lisa Marshall et al. The Journal of Neuroscience. 2004). Однако
большая часть исследований посвящена влиянию tDCS на рабочую память – способность
удерживать информацию в фокусе внимания в течение нескольких секунд. Правда, эффект от tDCS
в этом случае довольно умеренный: она увеличивает только скорость, с которой происходит
вспоминание усвоенного материала, но не точность воспроизведения информации. (André
Russowsky Brunoni, Marie-Anne Vanderhasselt. Brain and Cognition. 2014).
Снижение пристрастий к избыточной еде
Другой интересной возможностью электростимуляции является снижение зависимостей,
например, от избыточной еды. В исследовании немецких ученых под руководством Керстин
Олтманс группе здоровых волонтеров ежедневно в течение недели проводили сеансы tDCS и
смотрели, как от этого изменится количество потребляемых ими калорий.
Для этого их ввели в заблуждение по поводу сути эксперимента – испытуемые думали, что
изучается влияние tDCS на настроение. А до и после проведения испытания для них был накрыт
стол, якобы, чтобы отблагодарить за участие. Однако за количеством потребляемых калорий
строго следили, и оказалось, что после недели стимуляции оно снизилось на целых 14%, по
сравнению с контрольной группой, у которой tDCS имитировали. (Kamila Jauch-Chara et al. The
American Journal of Clinical Nutrition. 2014).
Снижение пристрастий к никотину и алкоголю
Исследования показывают, что помимо избыточной еды, tDCS снижает пристрастия к никотину,
алкоголю, марихуане и даже – кокаину. Группа голландских ученых под руководством Анны
Гудриан провела мета-анализ, обобщивший все 8 статей по этой теме, и пришла к выводу, что
tDCS оказывает статистически-значимый эффект умеренной силы – и снижает пристрастия. Зона
мозга, которую нужно стимулировать для снижения зависимостей – это дорсолатеральная
префронтальная кора. (Jochem M. Jansen et al., Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2013).
Улучшение настроения
Более 20 клинических испытаний демонстрируют, что tDCS способна поднять настроение и даже –
помочь при депрессии. Систематический обзор, вышедший в 2016 году, показывает, что
электростимуляция облегчает острую депрессию не хуже антидепрессантов. И при том не
сопровождается присущим им побочным эффектам (например, тошнотой и бессонницей). Кое-
какие «побочные эффекты» все же наблюдались: у некоторых людей, лечившихся от депрессии,
tDCS не только подняла настроение, но и улучшила рабочую память и беглость речи. (Palm U et al.
Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2016).
tDCS в старости
Исследования 2010х годов открыли новый горизонт применения tDCS: оказалось, что
электростимуляция успешно компенсирует снижение умственных способностей в старости,
причем в некоторых случаях – даже до уровня молодых людей. В 2016 году в журнале “Aging
research reviews”вышел мета-анализ, обобщающий результаты этих исследований.
Ученые пришли к выводу, что наиболее эффективно tDCS улучшает моторное обучение старых
людей. После стимуляции они играли в видеоигры, требующие внимания, реакции и координации
движений не хуже молодых. В других исследованиях после стимуляции старые люди не хуже
молодых оперировали словами – вспоминали названия известных мест и людей. Кроме того,
после tDCS гораздо медленнее происходило забывание нового материала, например, выученных
слов. (Jeffery J. Summers et al. Ageing Research Reviews. 2016).
Безопасность
В процессе электростимуляции на мозг воздействуют током очень слабой силы – всего 1-2
миллиампера. Это примерно столько же, сколько светлячок тратит для того, чтобы светиться. Да и
в принципе, процедура вполне безопасна. Серьезных побочных эффектов при ней не наблюдается
(а по теме опубликовано уже несколько тысяч научных статей) – иногда только зуд в коже в зоне
прикрепления электродов, покалывание, жжение и ощущение дискомфорта, в редких случаях –
головная боль. Так, несколько лет назад вышел мета-анализ сотен исследований tDCS, и выявил
только очень незначительные побочные эффекты. (Andre Russowsky Brunoni et al., International
Journal of Neuropsychopharmacology. 2011).
Есть, однако, риск, что улучшение одних функций мозга приведет к ухудшению других. Например,
в одном из исследований Кохена Кадоша стимуляция мозга помогала испытуемым запоминать
систему символов, имеющих числовые соответствия (например, курица=1, яйцо=5), но им было
сложнее использовать полученные знания в другом задании, по сравнению с испытуемыми,
которые запоминали все без стимуляции.
Кроме того, необходимо иметь в виду, что эффект tDCS сильно зависит от стимулируемого участка
мозга и задачи, которую мозг должен выполнять. В случае неправильно выбранной зоны мозга и
типа воздействия (полярности электродов) – эффект вполне может стать негативным.
Заключение

Таким образом, научные исследования демонстрируют, что tDCS обладает значительным
потенциалом для здоровых людей. Данный метод не только улучшает когнитивные функции, но и
способен снижать зависимости от вредных веществ, улучшать моторные навыки и поднимать
настроение. Кроме того, tDCS обладает гораздо меньшими побочными эффектами, чем почти
любое фармацевтическое средство.

Литература
1. Clark VP, Coffman BA, Mayer AR, Weisend MP, Lane TD, Calhoun VD, Raybourn EM, Garcia CM,
Wassermann EM. TDCS guided using fMRI significantly accelerates learning to identify concealed
objects. Neuroimage. 2012 Jan 2;59(1):117-28. doi:10.1016/j.neuroimage.2010.11.036. Epub
2010 Nov 19.
2. Pelletier SJ, Cicchetti F. Cellular and molecular mechanisms of action of transcranial direct
current stimulation: evidence from in vitro and in vivo models. Int J Neuropsychopharmacol.
2014 Oct 31;18(2). pii: pyu047. doi: 10.1093/ijnp/pyu047.
3. Roi Cohen Kadosh, Sonja Soskic, Teresa Iuculano, Ryota Kanai and Vincent Walsh Modulating
Neuronal Activity Produces Specific and Long-Lasting Changes in Numerical Competence Curr
Biol. 2010 Nov 23; 20(22): 2016–2020. doi: 10.1016/j.cub.2010.10.007 PMCID: PMC2990865
4. Richard P. Chi and Allan W. Snyder, Facilitate Insight by Non-Invasive Brain Stimulation LoS One.
2011; 6(2): e16655. Published online 2011 Feb 2. doi: 0.1371/journal.pone.0016655 PMCID:
PMC3032738
5. Hashemirad F, Zoghi M, Fitzgerald PB, Jaberzadeh S. The effect of anodal transcranial direct
current stimulation on motor sequence learning in healthy individuals: A systematic review and
meta-analysis. Brain Cogn. 2016 Feb;102:1-12. doi: 10.1016/j.bandc.2015.11.005. Epub 2015 Dec
9.
6. Chi RP, Snyder AW. Brain stimulation enables the solution of an inherently difficult problem.
Neurosci Lett. 2012 May 2;515(2):121-4. doi: 10.1016/j.neulet.2012.03.012. Epub 2012 Mar 14.
7. Green AE, Spiegel KA, Giangrande EJ, Weinberger AB, Gallagher NM, Turkeltaub PE. Thinking Cap
Plus Thinking Zap: tDCS of Frontopolar Cortex Improves Creative Analogical Reasoning and
Facilitates Conscious Augmentation of State Creativity in Verb Generation. Cereb Cortex. 2016
Apr 13. pii: bhw080. [Epub ahead of print]
8. Price AR, McAdams H, Grossman M, Hamilton RH. A Meta-analysis of Transcranial Direct Current
Stimulation Studies Examining the Reliability of Effects on Language Measures. Brain Stimul.
2015 Nov-Dec;8(6):1093-100. doi: 10.1016/j.brs.2015.06.013. Epub 2015 Jun 27.
9. Javadi AH, Walsh V. Transcranial direct current stimulation (tDCS) of the left dorsolateral
prefrontal cortex modulates declarative memory. Brain Stimul. 2012 Jul;5(3):231-41. doi:
10.1016/j.brs.2011.06.007. Epub 2011 Jul 26.
10. Brunoni AR, Vanderhasselt MA. Working memory improvement with non-invasive brain
stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex: a systematic review and meta-analysis. Brain
Cogn. 2014 Apr;86:1-9. doi: 10.1016/j.bandc.2014.01.008. Epub 2014 Feb 8.
11. Jansen JM, Daams JG, Koeter MW, Veltman DJ, van den Brink W, Goudriaan AE. Effects of non-
invasive neurostimulation on craving: a meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2013 Dec;37(10 Pt
2):2472-80. doi: 10.1016/j.neubiorev.2013.07.009. Epub 2013 Jul 31.
12. Palm U, Hasan A, Strube W, Padberg F. tDCS for the treatment of depression: a comprehensive
review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2016 Feb 3. [Epub ahead of print]
13. Brunoni AR1, Amadera J, Berbel B, Volz MS, Rizzerio BG, Fregni F. A systematic review on
reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial direct current
stimulation. Int J Neuropsychopharmacol. 2011 Sep;14(8):1133-45. doi:
10.1017/S1461145710001690. Epub 2011 Feb 15.
14. Summers JJ, Kang N, Cauraugh JH. Does transcranial direct current stimulation enhance cognitive
and motor functions in the ageing brain? A systematic review and meta- analysis. Ageing Res
Rev. 2016 Jan;25:42-54. doi: 10.1016/j.arr.2015.11.004. Epub 2015 Nov 30.
Михаил Батин, Mikhail Batin

Как мы поменяем всё

Если человеку сказать, что он постарел, то он обидится. Мы не хотим слышать ничего про собственное старение. Быть старым унизительно. Мы это скрываем. Подбираем фотки получше. Публикуем одну из ста, хотя правда на самом деле лежит в корзине.

Мы скрываем от себя то, что мы хуже выглядим, портимся и умираем. Так нам проще жить. Проблема, которая кажется нерешаемой, вытесняется на периферию сознания.

Нельзя сказать, что люди совсем уж не пытаются ничего сделать. Но, они готовы сделать лишь только то, что им понятно и даст результат как можно быстрей. Косметика, йога, низкокалорийное питание, медицинские чек-аппы – это правильно, но очень мало для существенного замедления старения.

Человек спортивно бегает и тут же себе галочку в голове ставит, что для сохранения здоровья он сделал всё. А как не бегай, старение догонит и остановит.

Сегодня всё больше людей услышали про гены, молекулярную биологию и проекты в области продления жизни. Кое-кто ими занимается. Здесь всё не слава богу. Для начала их крайне мало. Объем рынка шампуня для собак покрывает все научные проекты по продлению жизни, как бык овцу.

Плюс психология остаётся неизменной, как и с кремом: к утру должно подействовать. Богатый человек, вкладываясь в продление жизни, очень хочет, как можно быстрее заработать и ничего не потерять.

Для борьбы со старением это отягощающее условие. Нужно честно проверять гипотезы, а не врать инвестору, что всё будет, только денег дайте.

При этом фронт науки не стоит на месте и невидимая корпорация исследователей старения определилась, куда двигаться. Нет бензина. Дело в том, что финансирование молекулярной биологии не является предметом исследований молекулярной биологии.

Нет такой науки о том, как увеличить финансирование науки. Это где-то зарыто в недрах политических процессов, которые в свою очередь завалены культурными особенностями и сверху построено здание общества потребления.

Ученый соглашается играть по правилам бюрократов, поддакивает им и с переменным успехом получает объедки с барского стола. Главное: ученые перестают быть учеными, когда бьются за деньги. Где там научный метод?

Научный метод, в этом месте, нам сказал бы, что на основании собранных фактов, мы должны выдвинуть гипотезу и проверить её в эксперименте.
Где эксперименты по увеличению масштаба финансирования научных экспериментов, ась?

Итак. Моя гипотеза следующая: ситуацию поменяют люди, объединившееся вокруг клинических испытаний комбинаций слабых геропротекторов. Слабыми мы называем геропротекторы, которые не меняют геном человека. Конечно, потом мы пойдем вперед к сильным терапиям, но сначала так.

Подобное объединение выступит заказчиком исследований. На первом этапе будет исследоваться то, что для фармкомпаний не представляет интереса: диета имитирующая голодание, показатели скорости старения и применение существующих лекарственные препараты по другому назначению.

Таким образом мы получаем уникальный способ привлечения сторонников. Собственно рост числа участников забега – главный инструмент давления на общество. Что в свою очередь приведет к увеличению масштаба научной работы.

Параллельна наша пациентская организация должна будет выполнить несколько задач. Признать старение заболеванием. Придумать Ice bucket challenge в пользу продления жизни.

Можно перечислить еще бесконечное количество дел, которые, очевидно, возникнут в результате кипения котла трансгуманистических идей. Я думаю, что выделил главные.

Собственно вот логика в рамках которой я действую. Если согласны с ходом рассуждения, то записывайтесь в добровольцы на ком будем всё испытывать и в волонтеры, которые всё будут организовывать. Стань частью этого!
Михаил Батин, Mikhail Batin

Задача про два острова

На сегодняшний день научному сообществу очевидно, какие эксперименты необходимо провести, чтобы приблизиться к продлению жизни человека. В мире проходят десятки конференций и круглых столов по биологии старения. В целом общая позиция выработана. Буквально пара слов об этом. Все решили, что нужно сделать следующее:

1.    Получить достоверные маркеры скорости старения. Нам нужно научиться понимать: на сколько то или иное вмешательство отсрочило наступление смерти?

2.    Стимуляция собственных ремонтных систем, таких как репарация, то есть ремонт, ДНК, аутофагия, воздействие на механизмы клеточного обновления. Всё это наш организм прекрасно умеет делать, но с возрастом справляется всё хуже. Давайте ему поможем.

3.    Замедление воспалительных процессов. Старение - это затяжной фоновый воспалительный процесс. Даже придумали термин Системное воспаление.

4.    Разработка генной терапии старения. Глупо не воспользоваться современными технологиями редактирования генома, тем более, что с каждым годом они становятся все точнее. Уже сейчас проводятся тысячи клинических испытаний генных терапий для различных заболеваний. Давайте внесем в повестку дня и старение.

5.    Использование обучающихся систем в разработке и реализаций интервенций против старения. Примерами таких систем могут быть как микробиота, так и элементы искусственного интеллекта.

6.    Нельзя не сказать о тренде 2016 года - уменьшение числа сенесцентных, дряхлых, клеток. Я бы дополнил подход еще и омоложением клеточной ниши стволовых клеток. Убираем плохое, добавляем хорошее звучит логично!

7.    И наконец, комплексный подход. Воздействуем сразу на несколько молекулярных путей, ассоциированных со старением и долголетием. К примеру, дисфункция митохондрий, нарушение протеостаза, укорочение телемер.


Но прямо сейчас мы хотим говорить не о том, что нужно сделать в науке. А о том, как увеличить масштаб исследований.

Как выглядит наша проблема?

Есть два острова. Один – это потенциальный спрос на продление жизни: это пожизненные диктаторы, стареющие миллиардеры, увядающие красавицы, импотентные плейбои, еще молодые душой пенсионеры, смертельно больные люди и их родственники. Короче, почти что все.

Второй остров – это научные эксперименты на мышах, доказывающие возможность продления жизни, это ученые с горящими глазами, это нестареющие животные, это новые теории старения. Ну и сумасшедшие трансгуманисты, такие, как я.

Нужно построить мост между этими островами, чтобы от общества в науку пошли деньги, а от науки в общество ­– изобретения, продляющие жизнь.

Но у моста есть три препятствия, три подвижных рифа, которые регулярно перерезают его энергетические нити:

Это – религия, мошенники и чиновники, вроде FDA и Минздрава.

Религия говорит, что делать ничего не нужно, так как смерти нет, а бессмертие уже есть. Она обещает товар в стопятьсот раз лучший, чем могут обещать ученые. А вера в загробный мир заставляет людей отрицать необходимость научных исследований по продлению жизни.

Мошенники говорят, что у нас уже готово лекарство от старости - осталось пять лет и 20 миллионов долларов. Они сначала притягивают деньги доверчивых инвесторов, потом обманывают их. И в результате мост рушится и никто денег на борьбу со старением тратить больше не хочет. Здесь, как и в религии, все держится на вере в прекрасные обещания. Смотрите, какая конкуренция: нам нужно убеждать, что на сегодняшнем этапе необходимо проводить клинические испытания комплексов геропротекторов. В то же самое время кучу БАДов уже можно купить в аптеке, и кто-то на них зарабатывает 100 млрд долларов в год без всяких испытаний и доказательств эффективности.

FDA и чиновники всех стран говорят: главное этика и безопасность, а старение это вообще не болезнь. Давайте принесите 200 килограмма документов только, чтобы мы начали рассматривать вашу заявку и разрешили эксперименты. А деньги ищите на стороне. В мире бюрократии ценность бумаг вытеснила ценность человеческой жизни.

Не говоря уже о том, что по морю рыщут вражеские подводные лодки. Например, системы ценностей, которые говорят, что надо жертвовать жизнью ради государства. Или то, что надо прожить быстро и с максимальным удовольствием.

Но напряжение между потенциальным спросом и потенциальным предложением столь велико, что рано или поздно всё случится. Важно, чтобы это произошло при нашей жизни.

Не смотря на кажущуюся абстрактность, оторванность от реальности, именно разговор о моральных ценностях здесь является ключевым. Задача борьбы со старением сводится к задаче победы абсолютной ценности человеческой жизни. Самое главное, нам в этом месте не остановиться, а задать себе вопрос: что мы должны сделать, чтобы наши ценности победили?

На эту тему в мире существует некоторое количество идей. Их с переменным успехом пытаются осуществить разные социальные предприниматели по всему миру. Мы, как фонд, в том или ином смысле работали и работаем по многим направлениям: продвижение в web, политика, пресса, искусство и образование. Вот, что стоит на первой полке советов в пользу продвижения бессмертия:

1.     Снять сериал или фильм. Очевидно, как только появится захватывающий сериал о том, как люди бьются за бессмертие, все тут же кинуться делать то же самое. Нужно совсем немного - написать сногсшибательный сценарий.

2.     Снять вирусное видео. Самый частый совет, который мы когда-либо слышали. Проблема лишь в том, что даже те, кому удавалось создать вирусные ролики, не знают, как им это удалось.

3.     Серия мультфильмов. Смотрели Mr.Freeman? Вот можно что-то такое.

4.     Создать YouTube канал о борьбе со старением. Тут нужен упорный, методичный и обаятельный чувак. Может, и баба. Если вы такой/ая, срочно пишите нам.

5.     Продвижение фейсбука и прочих Snapchat. Тут всё понятно.

6.     Чат-боты – инструктор долголетия. Это модно и современно. Только дурак не задумал чат-бот.

7.     Перископ трансляции с трансгуманистичесих слетов. Это опять к тому обаятельному чуваку из четвертого пункта.

8.     Внедрение вопросов про старение в популярные викторины

9.     Блог и инстаграм о медицинском питании. Сейчас FDA взялся регулировать медицинское питание, и к нему будет очень много внимание. Невероятно перспективная тема.

10.  Как Ice Bucket Challenge, но про старение. Если мы о чем-то и мечтаем, так это о таком. Давайте проведем brain storm на эту тему.

11.  Научно-популярное шоу, цирк Du Soleil про радикальное продление жизни. О таком мы тоже мечтаем. Два-пять миллионов вынь да положь.

12.  Написать песню о борьбе со старением существующей звезде или создать свою поп-звезду трансгуманиста

13.  Написать картины и организовать выставку про бессмертие. Мы уже делали такие - выкинули в Москва-реку. Хотим ещё. Но на этот раз в Гудзон.

14.  Граффити акции за бессмертие. Придумываем ёмкие хэштэги, делаем трафареты и бомбим. Тут главное - все качественно заснять на видео.

15.  Футболки с надписями за продление жизни. Уже месяц ими занимаемся. Скоро дело сказывается, да не скоро делается.

16.  Лекции и презентации. Постоянно делаем такое. Вчера была и завтра будет. Хотим провести 1000 презентаций в пользу трансгуманизма по всему миру.

17.  Участие в фестивалях. Ищите нас на Geek Picnic вместе с футболками.

18.  Провести Хакатон по биоинформатике генной терапии старения.

19.  Написание и редактирование 1000 статей в Википедии по нашей теме.

20.  Писать книги. Написали "Лекарства от старости", "Научные тренды продления жизни" и "Футурологию". Пишем Longevity Cookbook.

21.  Рассказать всё Путину.

22.  Выпустить ценные бумаги, обеспеченные будущим лекарством от старости. Типа акции концерна "Бессмертие".

23.  Писать много писем в ВОЗ. Написали и ещё напишем.

24.  Судиться с правительствами различных стран за признание старение заболеванием.

25.  Провести круглый стол в подкоммитете по старению в США.

26.  Пикетировать Белый Дом. Уже делали и нам понравилось, можем повторить.

27.  Включить ночью большой проектор и транслировать на здание ВОЗ «Старение – заболевание». Вот это будет поэффективнее, чем писать письма. Осталось найти деньги на билеты и проектор.

28.  Создание политических партий, поддерживающих радикальное продление жизни, в разных странах.

29.  Выдвижение своего кандидата в президенты, опять же, в различных странах. Один пример мы знаем.

30.  Проведение политической кампании в небольшой, но богатой стране, например, в Норвегии. Там и атеистов много, как хорошо! Хотя, в Голландии, может, и получше зайдёт.

31.  Организовать конференцию для инвесторов в Лас-Вегасе. $500 000 и всё будет.

32.  Продавать коробки с медицинским питанием. Можно сделать маленький коммерческий проект.

33.  Клинические испытания терапий старения за счёт пациентов. Уже запилили сайт. Помимо всего прочего, будет уникальный способ привлечения волонтеров и сторонников.

34.  Брифы для дизайн, рекламных и бизнес школ. Марат Гельман вот зовёт в Черногорию брифовать.

35.  Персональная наука. Долго объяснять, тут нужен отдельный пост. Скажем одно, речь о научных исследованиях в пользу конкретного пациента.

36.  Создание многочисленных сайтов, начиная с рассказа о нестареющих животных до особенностей старения мозга. Делаем такое. Есть доходчивое ТЗ. Обращайтесь, если руки чешутся.

37.  Летняя школа биологии старения.

38.  Онлайн-университет. Такой делает Гриша Кондаков. Может, что и получится.

39.  Школа спикеров долголетия. Подали заявку на грант. Скорее всего, не получим, но подали. Дело-то богоугодное.

40.  Продвижение идей трансгуманизма через тесты и экзамены. Все любят онлайн тесты. Чего бы не сделать и нам такой?

41.  Устроить трансгуманистический скандал в сети. Чтобы все следили за развитием событий.

42.  Продление жизни домашних животных. Ветеринарное-то средство проще выпустить на рынок. Люди своих питомцев любят больше, чем других людей.

43.  Создание растений и животных с заданными свойствами. Выведем ГМО на новый уровень: говорящие собаки, светящиеся котики, сверхразумные шимпанзе, быстро растущий гигантский клён со съедобными листьями. Предела нет.

44. Трансгуманистическое поселение. Тоже нужны деньги.


Мы специально не говорили о научных проектах, чтобы не отвлекать внимание. О них расскажем потом.

Что делать? Что-то одно из этого списка, и оно запустит цепную реакцию, или подобрать комбинацию действий? Задача такая же нетривиальная, как подбор комбинаций геропротекторов. Социальные изменения не лежит в области точных наук, и никто в мире не знает стопроцентного рецепта их реализации. Даже крупные политические действия до определенной степени происходят по наитию.

Отсюда можно сделать два вывода: нам все-таки необходимо разработать стратегию и нам нужно увеличить число групп, берущих на себя все вышеперечисленные задачи. Чем больше будет социальных предпринимателей-трансгуманистов, тем больше наши шансы добиться успеха - радикального продления жизни. Если стратегия не сработает, давайте хотя бы повысим слепые шансы. Решим задачу перебором.

Миша Батин, Лёша Турчин и Настя Егорова.




Михаил Батин, Mikhail Batin

Как нам приготовить лекарство от старости?

Я ответственно могу сказать, что лекарство от старости не может быть создано, как коммерческий проект. Точно также, как не получились, в свое время, все коммерческие попытки сделать что-то подобное Википедии.

На протяжении последних 30 лет мы наблюдаем серию провальных бизнес-проектов в области продления жизни: от антиоксидантов до терапии стволовыми клетками Черной овцы. Хотя, как способ заработать, некоторые из них и были успешные, но ведь наша истинная задача - продление жизни?

Например, исходя из собственной бизнес-логики, продавцам БАДов не выгодно проводить клинические испытания, хорошо продающейся, пищевой добавки. Фармкомпаниям нет никакого дела до лекарств, которые могли бы продлить жизнь, но них закончился срок действия патентов.

Создание лекарства от старости – сверхсложная задача. Она требует открытости и живого обсуждения научным сообществом. Коммерческий подход закрывает эту возможность.

Желание заработать на терапиях, продлевающих жизнь, начинает доминировать над желанием продлить жизнь. Окупаемость, продажи, бизнес-план становятся более важным, чем проверка достоверности научной гипотезы.

Между инвестором и ученым складываются отношения построенные на обмане. Инвестор фактически принуждает исследователя говорить о том, что результат будет получен в короткие сроки. В противном случае он не даст денег. В свою очередь ученый изо всех сил оберегает своего донора от сотрудничества с своими коллегами, чтобы не потерять доступ к финансированию.

Инвестор зачастую исходит исключительно из собственной компетенции и финансирует только тот проект, который ему понятен. Можно быть уверенным, если он без труда разобрались в проекте по продлению жизни, не обладая знаниями в молекулярной биологии, значит, он просто не имеете достоверной информации.

Разработка лекарства от старости требует мобилизации общества, сильных политических решений. Необходимо признать старение заболеванием, чтобы проводить не кривые клинические испытания, привязываясь к экзотическим параметрам, а добиваться снижения смертности, особенно в старшей возрастной группе. Признание старение заболеванием зависит не столько от утверждений ученых, сколько от общественного мнения. Поэтому долголетие в многом обусловлено действиями некоммерческих организаций.

На сегодняшний день ученым хорошо известно два основных сигнальных пути в организме человека, делающий основной вклад в старение: терапевтическая мишень рапамицина и инсулина подобный фактор роста - 1. Частичное блокирования каждого из них ведет к росту продолжительности жизни модельных животных.

Эксперимент, лежащий на поверхности - ингибировать оба пути одновременно, можно было бы осуществить при царе горохе, но не одна компания не обладает исключительными правами сразу на два необходимых препарата.
Известны десятки генов связанных с долголетием и кандидатов в геропротекторы, но комбинации препаратов нет ни в клинических, ни в доклинических испытаниях. Во многом потому, что старение не признано проблемой.

Клинические испытания комбинаций препаратов замедляющих старения требует оценки множества параметров организма. Это необходимо для разработки достоверной диагностики старения. Без ошибки на порядок - это примерно 250 тысяч долларов в год на одного испытуемого. 1000 человек – 8 лет – 2 миллиарда долларов.

Деньги, которыми обладают компании, начинают как бы диктовать собственные условия инвестиций. В принципе им всё равно умирает акционер или нет, минимизация рисков для них важней. Поэтому топ-менеджмент никогда не рискнет такой колоссальной суммой, особенно, если лекарство нельзя защитить патентом.

Мой вердикт – только некоммерческая организация, только краудфандинг и краудсорсинг. Но, и здесь проблема. В мире не нашлось группы больших ученых, который положили собственный авторитет против подобного проекта. Члены научного сообщества в основном действуют в рамках сложившихся правил: заявка на грант – один год – статья – отчет по гранту. Ученый ученому лучше глаз выколет, чем поделится дизайном эксперимента. В противном случае он остается без финансирования.

На мой взгляд, выход из подобной ситуации – придерживаться принципа открытой политики. То есть публиковать дизайны экспериментов направленных на продление жизни, не задумываясь, что кто-то может воспользоваться идеей самостоятельно. Результат по продлению жизни на много важнее, чем признание авторства и коммерческий успех.

Дело в том, что сейчас денег нет на большую исследовательскую работу по изучению феномена продолжительности жизни. А вот открытая публикация научных проектов, по замедлению старения, могла бы переломить ситуацию. Потому что таким образом была бы создана среда, социальное взаимодействие, предметная дискуссия.

Конечно, это предложение тоже гипотеза. Важно кто и как смог возьмется осуществить данный подход. Но, можно с уверенностью сказать, что прямо сейчас то ситуация катастрофическая с исследованиями старения и хуже не будет.