?

Log in

No account? Create an account

Категория: медицина



Закончилась прекрасная конференция во Флориде. Кормили хорошо. Мне понравилось очень всё.

Финальной частью стала панельная дискуссия ученых, фармацевтов и инвесторов. В ней разные докладчики, перехватывая инициативу друг у друга, сообщили аудитории, что необходимо:

Провести большое количество клинических испытаний геропротекторов против старения.

Обучить врачей, чтобы они лучше понимали биологию старения.

Изменить мнение общества, чтобы люди начали понимать, что старение — это причина старческих болезней и с ним надо бороться.

Представитель «Новартиса» Джоан Маник заявила, что проводится очень мало фундаментальных исследований старения, и венчурные инвесторы не очень хотят инвестировать в область.

Нэд Дэвид же заметил, что недавно сравнительно просто привлек 130 миллионов долларов. Поблагодарил всё комьюнити за проделанную за последние несколько лет работу — у инвесторов формируется всё больше понимания потенциала индустрии, и ему теперь очень просто поднимать деньги. Плюс история с сенесцентными клетками предельно ясная и коммерческая. Он, конечно, уповает на свой проект: как только появятся первые успехи в клинических испытаниях, в индустрию хлынут новые люди. А деньги не просто польются рекой, но и появится некий нового типа пайплайн.

Сказать, что про сенесцентность много говорили, это ничего не сказать. Про неё шла речь через слово. В частности, Филиппе Сиерра и Джеймс Киркланд признались, что для них это главное открытие последних пяти лет. Оба они считали, что сенесцентные клетки скорее какая-то причуда природы, не несущая особого вклада в феномен старения, и оба были поражены, насколько быстро и прозрачно выяснилась их значительная роль.

Большинство сходится на том, что лекарство от старения будет комбинацией препаратов, нежели одним воздействием. Даже пресловутые сенесцентные клетки — разные в разных тканях, чего уж говорить про другие механизмы. Плюс, где эффективное лекарство, там и побочка, будьте любезны.

Все говорили, что если делать акцент на заболевания, то это как-то будет понятней людям, только Нир Барзилай призывал прямо говорить о борьбе со старением. Он много ругал «Калико», за то, что те не про старение.

Для увеличения количества клинических испытаний также предлагается использовать короткие испытания, целью которых было бы выявления биомаркеров — подобно тому, что делал «Новартис» со стимуляцией иммунитета у стариков. Брать в исследования всего пару десятков пациентов, для разных веществ брать одинаковые дозы и одинаковые маркеры, и проводить их не последовательно, а параллельно. Стоимость такого исследования может составить всего 300-400 тысяч долларов. Проверять всё, что сейчас продлевает жизнь модельным объектам.

Кевин Ли из «Гленн Фаундейшн» (крупнейший частный фонд, финансирующий исследования старения) напомнил важную мелочь: на презентациях, слайдах, сайтах всегда указывать информацию о спонсорских организациях. Второе — нужно в самой индустрии ставить короткие промежуточные цели, чтобы понимать, продвигаемся мы вперед или нет.

Лет через пять нас ждёт волна клинических исследований терапий старения. При этом нужно быть готовым, что многое работать не будет. Нам в принципе нужно быть готовыми в том числе определиться уже с панелью биомаркеров. Кстати, через год Нир Барзилай ожидает создания специального крупного фонда, направленного на трансляцию геропротекторов в клинику. Также прогнозируется бум анти-эйджинг клиник, а в науке прорыв с определением местоположения часов старения.

А что вам может сказать добрая фея на этот счет? Ну, я так-то со всем согласен. Процесс-то он идет и идет. С необходимостью политических решений народ согласен, но не согласен самому с этим разбираться. У всех ученых своя работа в лаборатории. Говорят, для этого нужны другие люди. Только где они, другие люди?

Стратегии и препятствия на пути проведения клинических испытаний, направленных на терапию старения человека.

Проведение клинических испытаний, связанных с исследованием фундаментальных процессов старения, встречает на своем пути множество препятствий.

В связи с этим финансируемое NIH Общество геронтологии предлагает ряд мер, которые позволят их преодолеть посредством определения ассортимента разрабатываемых препаратов и основных принципов проведения клинических испытаний для тестирования этих препаратов.

На сегодняшний день появляется все больше препаратов, позволяющих увеличить продолжительность жизни, которые продемонстрировали свою эффективность в опытах, проведенных на лабораторных грызунах в ходе многоцентрового исследования, проводимого в рамках (не) Интервенционной Программы Испытаний (ITP) Национального Института Старения (NIA), в список которых входят рапамицин, акарбоза, аспирин, 17-α-эстрадиол и нордигидрогяретовая кислота.

Кроме того, показали свою эффективность в продлении жизни препараты, тестируемые в рамках Интервенционной Программы Испытаний, такие как метформин, два вещества -активатора сиртуинов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов к альдостерону (ARBs).

Разрабатывается множество молекулярных агентов, способных воздействовать на клеточные процессы, непосредственно связанные с фундаментальными механизмами старения.

В связи с этим возникает острая необходимость в создании стандартизированного ряда препаратов для проведения доклинических испытаний, которые будут иметь решающее значение для определения методов оценки результатов, установления дозировок и панели биомаркеров, а также изучения безопасности препаратов.

Также было описано множество других типов немедикаментозных вмешательств, применение которых позволило либо задержать возрастные изменения, или увеличить продолжительность жизни, что было показано в модельных исследованиях на грызунах.

В данном обзоре кратко будут рассмотрены некоторые наиболее перспективные агенты, обнаруженные при проведении исследований на животных и человеке, с особенным вниманием будут рассмотрены препараты, уже одобренные для применения на человеке.

Метформин

Применение метформина – лекарства, используемого для лечения сахарного диабета, доказало, что этот препарат способен влиять на процессы старения в организме.

Его применение позволяет снизить уровень продукции в печени глюкозы, снижая ее уровень в крови, а также увеличивая эффективность действия инсулина.

Как показывают проведенные на животных исследования, прием метформина способствует снижению уровня окислительного стресса и воспаления, что ведет к существенному продлению жизни.

Клинические испытания метформина, проведенные на людях, также демонстрируют снижение принимающих его у пациентов риска развития сердечнососудистых заболеваний и рака, как и повышение выживаемости у больных раком.

Применение метформина в рамках антираковой терапии сегодня вызывает все больший интерес, что выражается в росте числа клинических испытаний, проводимых по данной тематике.

В целом, данные об эффективности метформина, полученные в результате клинических испытаний на людях и лабораторных исследованиях, делают его главным кандидатом для проведения клинических испытаний в качестве агента, способного влиять на процессы старения в человеческом организме.

Акарбоза

Акарбоза используется для лечения сахарного диабета уже более 15 лет. Ее действие основано на замедлении процессов расщепления полисахаридов на дисахариды посредством ингибирования активности альфа-глюкозидазы в кишечнике, что ведет к уменьшению всасывания глюкозы.

Кроме того, прием акарбозы ведет к 49% снижению риска развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Между тем, применение иных лекарств, снижающих уровень глюкозы в крови при сахарном диабете, не оказало никакого эффекта на частоту возникновения ССЗ, что возможно свидетельствует о том, что акарбоза влияет на процессы старения посредством иных механизмов, возможно, оказывая влияние на кишечный микробиом, вызывая в клетках кишечника синтез различных пептидов, таких как GLP1, или, возможно, напрямую влияя на клеточные процессы.

ACEi and ARBs

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEi) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (ARBs) широко используются в качестве агентов против гипертензии.

Было показано, что применение ACEi и иногда ARBs приводило к снижению уровня смертности в результате сердечной недостаточности и инфаркта.

Кроме того, прием ARBs снижает риск развития рака и уменьшает смертность у больных раком. Наконец, прием ACEi и ARBs может помочь в приостановке когнитивного спада у больных с гипертензией и ССЗ.

Исследования, проводимые на грызунах, демонстрируют способность ACEi и ARBs увеличивать продолжительность жизни, что, вместе с остальными вышеприведенными данными делает их хорошими кандидатами в качестве агентов для борьбы со старением.

Рапамицин и его аналоги

Рапамицин осуществляет ингибирование mTOR киназы, входящей в качестве субъединицы в состав комплексов mTORC1 и mTORC2, которые вовлечены в регуляцию клеточного цикла и клеточного роста.

Как лекарственное средство рапамицин используется в качестве иммуносуппрессора при трансплантации органов, в то время как рапалог одобрен как мера лечения при диагностике различных видов рака.

Исследования, проводившиеся на животных, показывают, что рапамицин способствует увеличению продолжительности жизни и замедляет когнитивный спад.

В связи с этим, несмотря на ряд побочных эффектов, вызываемых рапамицином у человека, он все же является перспективным лекарственным препаратом, исследования по применению которого проводятся с целью восстановления после проведения операций на сердце, при нарушении когнитивных функций при болезни Альцгеймера, а также для усиления иммунного ответа в ответ на вакцинацию у пожилых людей.

17-альфа-эстрадиол

17-альфа-эстрадиол – нефеминизирующий эндогенный эстроген, который, как было показано на животной модели, обладает нейропротекторными свойствами в случае болезни Паркинсона, Альцгеймера и цереброваскулярных заболеваний.

Как и метформин, 17-альфа-эстрадиол усиливает активность AMPK, и как рапамицин, снижает активность mTOR. Проведенные на мышах исследования доказали, что прием 17-альфа-эстрадиол приводил к увеличению продолжительности жизни у самцов на 12%.

Несмотря на то, что данные о его использовании на людях пока ограничены, он уже активно используется при лечении облысения и в ходе эстроген-заместительной терапии у женщин в постменопаузе.

Агонисты сиртуина

Сиртуины представляют собой класс NAD-зависимых деацетилаз, гомологичных дрожжевому репрессору транскрипции Sir2. Как было показано, увеличение активности Sir2 или его гомологов приводит к увеличению продолжительности жизни у дрожжей, плодовых мух и круглых червей.

Всего существует 7 гомологов Sir2 у млекопитающих. При этом гиперэкспрессия SIRT6 ведет к увеличению продолжительности жизни у самцов мышей и защищает их от пагубных метаболических последствий питания с высоким содержанием жира.

Гиперэкспрессия другого гена из этого семейства, SIRT1, приводит у мышей к уменьшению частоты возникновения рака и остеопороза, а также улучшает переносимость глюкозы и заживление ран.

Ресвератрол, представляющий собой растительный фенол, активирует сиртуины, приводя к увеличению продолжительности жизни у дрожжей и мух. Два других активатора сиртуинов, SRT2014 и SRT1720 также увеличивают продолжительность жизни и период здоровой жизни у мышей.

Как показывают результаты экспериментов, ресвератрол не оказывает никакого влияния на продолжительность жизни мышей с нормальным рационом и без признаков ожирения, в то время как, аналогично другим активаторам сиртуинов, улучшает здоровье и увеличивает срок жизни мышей с ожирением, которых держали на высокожировой диете.

В целом же, разнообразие эффектов, оказываемых активаторами сиртуинов на возраст-зависимые заболевания и показанное на некоторых модельных организмах увеличение продолжительности жизни указывают на то, что данный тип препаратов являются многообещающими при борьбе с возраст-зависимыми процессами, происходящими в организме.

Аспирин и салициловая кислота.

Аспирин является самым широко употребимым лекарством в мире, используемым в качестве анальгетика и противовоспалительного средства. Кроме того было обнаружено, что аспирин также уменьшает риск развития рака у человека, а в ходе проведенных исследований на мышах было установлено, что прием аспирина приводил к увеличению средней продолжительности жизни.

Салициловая кислота в свою очередь является метаболитом аспирина и другого родственного ему противовоспалительного препарата сальсалата, выступая аллостерическим активатором AMPK.

Салициловая кислота у мышей улучшает утилизацию жиров через AMPK, а также улучшает гомеостаз глюкозы в организме. Все эти данные указывают на то, что аспирин и родственные ему соединения могут оказывать регуляторное влияние на процессы старения.

Дизайн клинических испытаний, направленных на борьбу с процессами старения.

Существует две стратегии для проведения интервенционных исследований, направленных на борьбу с процессами старения:

1. Увеличение продолжительности здоровой жизни.

В этом случае период здоровой жизни ограничивается постепенным физиологическим спадом, сопровождаемым развитием множества хронических заболеваний и гериатрических синдромов.

Данная стратегия направлена на изучение того, каким образом различные типы интервенций могут замедлять или же предотвращать нарушения, связанные со старением в течение длительного периода времени.

Для проведения такого рода исследований должны быть предъявлены и выполнены ряд требований. Подобное исследование должно быть:

1. Продолжительным
2. Двойным слепым
3. С использованием плацебо в качестве контроля

2. Увеличение способности к восстановлению после воздействия острых стрессовых событий.

В данном случае период здоровой жизни может быть ограничен в результате острых нарушений, которые ведут к внезапному серьезному заболеванию с ограниченным или невозможным восстановлением.

Острые нарушения представляют особую опасность для людей старшего возраста, так как острые заболевания у них протекают тяжелее и связаны с большими рисками осложнений и даже смерти, чем у более молодых людей.

Исследования способности к восстановлению будут проверять, может ли используемый тип интервенции улучшить состояние здоровья или функциональные параметры после острого стрессового воздействия.

Так как исследование способности к восстановлению может охватывать множество различных сценариев клинических испытаний, при их проведении важно учитывать несколько измеряемых величин:

1. Интенсивность стресс-фактора
2. Запланированность/незапланированность стрессора
3. Временные рамки проведения интервенции

Анализ факторов, которые необходимо учитывать при проведении исследований:

1. Выбор контингента исследования

В исследованиях данных типов критерий включения необходимо делать как можно более широким. Исключение из исследований очень старых людей или пациентов с множественными заболеваниями будет контрпродуктивным.

Во многих случаях имеет смысл разделить первичную группу включения по таким характеристикам, как дряхлость, уровень функционирования, наличие множественных заболеваний, а также по биомаркерам, что позволит определить оптимальную терапию и обеспечить максимальную эффективность лечения для участников исследований.

В целом же оптимальным будет набор независимо живущих людей без тяжелых заболеваний, но с наличием признаков старения. Также из исследования следует исключить людей с низкой ожидаемой продолжительностью жизни (менее 5 лет), которым не удастся закончить исследование.

2. Тип вмешательства

Выбор препарата для клинических испытаний в первую очередь должен удовлетворять требованиям безопасности и иметь плейотропный эффект на множество систем в организме.

Использование новых препаратов при этом имеет ряд недостатков, включая необходимость анализа фармакокинетической активности у пожилых людей, анализ безопасности применяемого препарата, наличие данных о возможных эффектах, связанных с возростозависимыми нарушениями и заболеваниями.

Также особое внимание необходимо уделить выбору эффективной дозы препарата, ее безопасности, переносимости и эффективности.

Выбор самого препарата должен быть обусловлен предполагаемой продолжительностью исследования: препараты, для которых ожидается большее число побочных эффектов и высокий риск токсичности, могут быть применены лишь в краткосрочном исследовании.

3. Измеряемый результат

Основной целью исследования является определение того, является ли выбранный тип интервенции эффективным средством против фундаментальных процессов старения, что определяется посредством измерения развития возраст зависимых заболеваний и нетрудоспособности.

Оценка долголетия сама по себе может быть неосуществима в пределах разумного времени проведения исследования, в связи с чем в качестве результата разумно брать такие показатели, как выживаемость в отсутствие заболеваний или инвалидности.

В продолжительных исследованиях по увеличению продолжительности периода здоровой жизни, измеряемым оцениваемым результатом может быть время до проявления второго или третьего ассоциированного с возрастом заболевания или нарушения активности.

Также в качестве критерия оценки результата исследования может быть смертность, время между наступлением недееспособности и моментом смерти и само качество смерти.

Что же касается исследований, связанных с изучением способности к восстановлению, то они должны оценивать результаты, напрямую связанные с воздействием стресс-фактора, такие как титры антител после вакцинации, или же время, необходимое на восстановление после хирургического вмешательства.

В ряде сценариев клинических испытаний результат может оцениваться по определенным биомаркерам, однако для их принятия необходимо серьезное исследование.

На данный момент отсутствуют утвержденные, легко определяемое биомаркеры, которые позволяли бы предсказывать возрастзависимую смертность и недееспособность в больших популяциях.

В связи с этим разработка надежных биомаркеров может существенно ускорить исследования в области старения и представляет собой одну из важнейших целей исследований.

4. Финансирование

Небольшие пилотные или подтверждающие концепцию исследования могут проводиться в рамках традиционных схем финансирования. В то же время более масштабные исследования по восстановлению и увеличению продолжительности периода здоровой жизни могут финансироваться в какой-то части частными инвесторам и некоммерческими организациями.

Кроме того, учитывая, что старение является важным фактором развития широкого круга заболеваний, получение финансирования в рамках их исследования может улучшить ситуацию финансирования в области старения.

Это была статья "Strategies and Challenges in Clinical Trials Targeting Human Aging"

http://biomedgerontology.oxfordjournals.org/…/gerona.glw149…

Давайте рассмотрим американский подход в области борьбы со старением. Он достаточно ясно изложен в статье Джеймса Киркланда «Применение науки о старении в терапии» http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/cont…/…/a025908.full

«Старение является основным фактором риска для развития большинства хронических заболеваний, включая атеросклероз, диабет II типа, раковые заболевания, деменцию, болезнь Паркинсона, другие нейродегенеративные заболевания, нарушения функций почек, слепоту, дряхлость, саркопению и пр.

Основываясь на том, что ключевые механизмы развития этих заболеваний связаны с механизмами, ассоциированными со старением, была предложена «геронтологическая гипотеза», предполагающая, что использование в качестве мишеней фундаментальные процессы старения, также может позволить замедлить, предотвратить, смягчить течение или лечить основные хронические заболевания, ассоциированные с возрастом.

Наибольший общественный интерес сегодня вызывает возможность увеличения продолжительности периода здоровой жизни, в течение которого сохраняется независимость, продуктивность и хорошее самочувствие.

На сегодняшний день ведутся исследования, нацеленные на смягчение симптомов хронических заболеваний, дряхлости и способности к быстрому восстановлению на животной модели.

Также есть множество указаний на то, что фундаментальные процессы старения могут выступать в качестве мишеней для воздействия с целью продления периода здоровой жизни и увеличения ее продолжительности.

В частности, подтверждают это ряд исследований, которые демонстрируют, что

1. Максимальная продолжительность жизни может быть увеличена, а развитие возрастных заболеваний приостановлено внесением нескольких мутаций в один ген (Bartke 2011). Это указывает на то, что метаболические пути, в которых происходят изменения в результате этих мутаций, могут рассматриваться в качестве удачных терапевтических целей.

2. Феномен долгожительства частично имеет генетическую природу, и часто связан с отсроченным началом возрастных заболевания и недееспособности (Lipton и др. 2010) с низким уровнем заболеваемости и увеличением продолжительности периода здоровой жизни.

3. Ограничение количества потребленных калорий способствует увеличению максимальной продолжительности жизни, и обеспечивает задержку в развитии хронических заболеваний, что подтвержают эксперименты на животных (Anderson и Weindruch 2012).

4. Факторы, производимые стволовыми клетками молодых животных, улучшают способность к восстановлению тканей сердца, мышц и мозга у взрослых животных (Conboyetal.2005; Lavasani et al. 2012; Katsimpardi et al. 2014; Sinha et al. 2014).

5. Накопление в организме старых клеток оказывается связанным с хроническим воспалением, что в свою очередь способствует развитию ряда возрастных хронических заболеваний и дряхлости (Tchkonia et al. 2013:KirklandandTchkonia2014).

При этом удаление старых клеток увеличивает продолжительность периода здоровой жизни у прогероидных мышей (Baker и др. 2011).

Ряд сделанных открытий показали свою эффективность в торможении процессов старения и увеличении продолжительности жизни на животной модели, на основе чего они могут быть использованы в качестве возможных стратегий лечения и на людях, что, однако же, оказывается связанным с рядом проблем и требований проведения исследований на людях.

Сегодня можно рассматривать по крайней мере шесть потенциальных стратегий разработки лекарственных средств для применения их на людях. К ним относятся лечение:

1. Многочисленных сопутствующих заболеваний.

Если геронтологическая гипотеза верна, то агенты, влияющие на фундаментальные механизмы старения, будут одновременно уменьшать выраженность и хронических заболеваний, ассоциированных с возрастом.

2. Болезней, которые в ином случае приводят к смертельному исходу.

Вещества, используемые для изменения базовых механизмов старения, могут быть медикаментозной основой в испытаниях, включающих людей с тяжелыми и приводящими к смерти заболеваниями.

Примером может быть уменьшение количества потребляемых калорий, что не только замедляет процессы старения, но и увеличивает эффективность таких методов противораковой терапии, как хемо- и лучевая терапия (Lee et al. 2012).

3. Гериатрических синдромов

Гериатрические синдромы включают в себя дряхлость, саркопению, обездвиживание, падения, нарушения походки, мягкие когнитивные расстройства, недержание мочи, и другие состояния.

4. Уменьшения способности к быстрому восстановлению.

Способность к восстановлению после таких воздействий и нарушений, как хирургическое вмешательство, анестезия, хемотерапия, радиация, сердечный приступ, переломы, инсульт, уменьшается с возрастом и связано с наступлением дряхлости.

В клинических испытаниях могут исследоваться как интенсивные стрессовые воздействия (время, необходимое для восстановления после перелома шейки бедра), так и боле мягкие (исследование иммунного ответа после вакцинации).

Результаты ряда подобных исследований продемонстрировали усиление реагирования на вакцину против гриппа после нескольких недель однократного-трехкратного приема рапалога (Mannick и др. 2014).

5. Локализованных заболеваний, связанных с основными процессами старения.

Некоторые локализованные расстройства связаны с патогенными процессами, подобными тем, которые связаны со старением.

Местное введение препаратов, воздействующих на процессы старения в виде аэрозолей, инъекций и пр., могут смягчить эти состояния. Идиопатический фиброз легких, связанный с накоплением старых клеток в легких (Minagawa et al. 2011; Takasaka et al. 2014) является серьезным заболеванием, которое иногда заканчивается смертельным исходом, и для которого отсутствуют эффективные методы лечения.

Исследования с использованием аэрозольного сенолитика или SASP-защитных агентов могут быть рассмотрены в качестве основы лечения у людей ввиду успешного применения блеомицина в виде аэрозоли на мышах с фиброзом.

6. Состояний, характеризующихся ускоренным старением.
Как было установлено, ряд заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет, долгосрочные эффекты химиотерапии или лучевой терапии, прогероидные синдромы ведут к ускоренному старению (Kirkland 2013a; Tchkonia et al. 2013; Kirkland and Tchkonia 2014; Ness et al. 2014).

Есть возможность уменьшить выраженность этих расстройств при помощи агентов, воздействующих на фундаментальные процессы старения.

Например, ожирение и диабет оказываются связанными с ранним началом возрастных изменений, включая такие симптомы, как слабость, саркопения, атеросклероз, сосудистая дисфункция, ранняя менопауза, когнитивные расстройства, слабоумие, и рак.

В краткосрочной перспективе исследования препаратов, способствующих увеличению мышечной силы и улучшению показателей работы сердечно-сосудистой системы и когнитивных функций могут быть проверены на подобных пациентах.

Однако, несмотря на то, что разработаны эффективные модели лечения связанных с возрастом нарушений на экспериментальных животных, необходима разработка новых парадигм проведения клинических испытаний с адекватным измерением и оценкой их результатов, которые были бы приняты регулирующими органами, а также наличие финансирования и квалифицированного персонала с необходимыми навыками.

В результате, если какие-либо достижения в области исследования фундаментальных основ старения смогут быть применены в клинической практике, это позволит задержать, предотвратить, облегчить или обратить развитие хронических возрастных заболеваний и инвалидности, а также продлить период здоровой жизни и увеличить продолжительность жизни в целом.

Если эти предположения будут реализованы, область здравоохранения будет кардинально трансформирована».

Киркланд вскользь пишет, что на всё это нужны деньги. Мне же кажется это основным вопросом, а что конкретно делать, более менее всем понятно.

Про деньги писать не принято, типа они должны сами откуда то взяться. Поэтому наш подход (я писал о нем ранее, он зеркален Киркланду) он в большей степени объясняет откуда возьмется финансирование. Но, посмотрим.

26 ноября

Как устроен поиск лекарства от старости сейчас в мире? Подавляющее число компаний из нашей области, хотят найти препараты, воздействующие на фундаментальные механизмы старения, а потом провести клинические исследования против какого-либо возрасто-зависимого заболевания.

Например, атеросклероза или болезней почек. Такие условия диктует рынок и регуляторы. Типа от старости патент не возьмешь, а от катаракты – пожалуйста.

Мы хотим поступить ровно наоборот. Взять препарат, который уже работает против возрасто-зависимого заболевания и посмотреть, не является ли он еще и лекарством от старости?

Из научной литературы, множества клинических исследований мы и так видим, что уже есть хорошие кандидаты на роль слабого лекарства от старости, просто нужно проверить. По большому счету, осталось только найти дозы, режим применения и возможные комбинации.

Надо понимать у разных доз разные свойства, аспирин может продлить жизнь конкретному человеку, но сожри он его побольше и кровь пойдет из заднего прохода.

Оба подхода опираются на тот факт, что фундаментальным свойством препаратов против старения является их возможность воздействовать на патогенез возрасто-зависимых заболеваний.

Это очевидная мысль, если болезни не будут отодвинуты, то и продление жизни не получится. Наоборот так же верно, продление жизни обязательно отодвигает наступление заболеваний. А лекарства то от всяких диабетов уже есть, давайте их проверим на глобальное воздействие на организм?

Почему все не поступают, так просто и элегантно, как мы? Потому что всем нужен патент. Метформин то еще в 1929 году открыли, какое уж тут исключительное право. Раз это такой камень преткновения, то мы предлагаем отказаться от патента.

Таким образом мы упрощаем с научной точки зрения задачу в 1000 раз. Но, усложняем себе жизнь с финансовой точки зрения. Вроде бы, в такой ситуации разговор с инвесторам начинается и заканчивается на фразе: «Таким образом вы не получаете ни копейки».

Каким образом мы хотим решить эту проблему? Увеличением числа людей, участвующих за свой счет в клинических исследованиях терапий против старения. Если человек пятьсот опубликуют анонимно свои данные о том, что с ними происходит, в связи со старением, то мы создадим уникальную ситуацию для фарм кампаний, клинических учреждений и органов здравоохранения. Мы всем бесплатно предоставим материал для аналитики.

Кроме того участники клинического исследования станут мотором для привлечения новых членов и в какой-то момент у нас будет человек, для которого 10 миллионов не деньги.

Тогда у нас предложение к нему такое: «Ты можешь до умру ездить к жуликам в Монако на омоложение или колоть гидралат плаценты по 8000 евро в Европейском Медицинском Центре, но это ничего особенного не дает. Разобраться, что тебе самому нужно, можно только сопоставив данные сотен и тысяч людей. Оплати исследования для всех и ты получишь лекарство для себя. Иначе ты никогда сам не поймешь нужно тебе принимать одну четвертую терапевтической дозы метформина или одну вторую или вообще статины плюс сартаны». Надеюсь, что сработает. Но.

Допустим мы не нашли финансирование. Мы не остановимся. Мы улучшаем наши медицинские он-лайн кабинеты. Прямо сейчас над ними работают 6 человек бесплатно. Открытый код и все дела.

Мы создаем «Пациенты как я», но про старение. Загрузив один раз данные, человек теоретически сможет предоставлять их исследователям постоянно и в какой то момент будет польза. Для того, чтобы получить рекламные деньги нам потребуется привлечь миллион человек.

Как это произойдет? Следующим образом. Так как людей будет много, то некоторые из них в результате сдачи рекомендованных нами анализов, смогут увидеть у себя начала развития тех или иных патологий и смогут приступить к лечению заболеваний на ранней стадии. Это в конечном счете спасет им жизнь. Собственно такие случаи и будет драйверами проекта.

Какие преимущества данного подхода?

1. Самый высокий уровень экспертизы в мире. Мы же открытый проект. Смотрите, я сейчас всё пишу в фейсбуке и готов к критике. Мы будем публиковать дизайн и брошюры клинических исследований. Не один коммерческий проект не может себе позволить предоставлять всем всю информацию. Мы можем.

2. Мы же себе делаем лекарство и исключаем мотив заработать на этом.

3. Скорость. Нам не нужно тратить адское количество времени на написание патентов и мы можем быстрее всех перестраиваться, в зависимости от новой информации. Мы не фарм компания, чтобы держаться за свои хиты во что бы то ни стало.

Если вам нравится наш подход приходите к нам на большой семинар 26 ноября «Диагностика и терапия старения». Мы ждем умного пациента. Прежде всего ученых, врачей, программистов. Мы хотим детально объяснить нашу тактику лечения старения. Мы приглашаем к содержательной дискуссии. https://www.facebook.com/events/608593869312354/

Извите, еще пару слов про философию. Общее дело - это не просто метафора, это конкретные, практические действия. Собственно вот так оно и выглядит.



Чтобы испытать средства, замедляющие старение, нам нужно сдать анализы. Необходим набор биомаркеров, который опишет скорость старения и скажет нам: смогли мы на неё повлиять или нет.

Мы решили разбить эти анализы на пять групп: Обязательные, Желательные, Суперданные, Маркеры постоянного мониторинга и Специфические.

Еще раз повторю: что-то жевать в пользу долголетия без мониторинга состояния организма — глупая затея.

Поговорим про обязательные маркеры. Здесь наша задача — получить минимальную цену при достаточно большой информативности, так как мы хотим провести исследования за счет самих пациентов.

Итак, что мы будем мерить?

Старение характеризуется хроническим системным воспалением. Одними из важнейших маркеров воспаления являются такие маркеры, как С-реактивный белок и Интерлейкин 6 (ИЛ-6).

ИЛ-6 входит в состав секретома сенесцентных клеток (это то, что выделяют дряхлые клетки), и динамика его уровня может косвенно свидетельствовать об интенсивности секреции факторов, относящихся к SASP (старческий секреторный фенотип). То есть мы смотрим, много ли у нас старых клеток, которые другим клеткам приказывают тоже стареть.

Способность ИЛ-6 к индукции эпителиально-мезенхимального перехода ассоциирована с раковым перерождением клеток и метастазированием. Рак — это всегда перерождение эпителиальной ткани.

Эпителиально-мезенхимальный переход (англ. Epithelial-mesenchymal transition) — сложный процесс изменения эпителиальными клетками эпителиального фенотипа на мезенхимальный, происходящий в эмбриональном развитии, заживлении ран, а также при патологических процессах, например, при фиброзе, а также при опухолевой прогрессии.

Существует также и обратный процесс — мезенхимально-эпителиальный переход. (А эта фраза вообще не имеет к делу отношения, но я из Википедии определение копировал и меня заинтересовало, как это и есть ли маркеры?)

С-реактивный белок и ИЛ-6 оказались хорошими предикторами рисков наступления возраст-зависимых заболеваний и продолжительности жизни: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27274758.

С-реактивнй белок является предиктором "успешного старения", т. е. состояние людей без возраст-зависимых заболеваний лучше у тех, у кого ниже уровень С-реактивного белка. Повышение ИЛ-6 и С-реактивного белка свидетельствует о большем риске саркопении и деменции.

Во множестве исследований на различных модельных организмах была показана исключительно важная роль в старении инсулинового сигналинга. Инсулино-подобный фактор роста 1 (ИФР-1) является частью этого сигналинга.

На клеточном уровне длительная стимуляция этим гормоном приводит к снижению аутофагии и жизнеспособности клетки: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20830296

Исследование установило U-образную зависимость общей смертности от уровня ИФР-1: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23015658

Также оно показало, что высокие и низкие уровни ИФР-1 связаны с увеличением смертности от рака, а низкие уровни ИФР-1 вдобавок еще и увеличивают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Слишком высокие, равно как и слишком низкие, уровни ИФР-1 связаны с худшими результатами в когнитивных тестах.

Помимо оценки эффективности препаратов, необходимо также учитывать их безопасность. Одним из наиболее частых и серьезных побочных эффектов является гепатотоксичность.

Признанными клиническими маркерами гепатотоксичности (Hy’s law) являются трансаминазы АлТ и АсТ, а также сывороточный билирубин https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16444771. Тут идея в том, чтобы никто не отравился в ходе испытаний.

У нас проект открытый: http://scienceagainstaging.com/open-longevity. Здесь можно к нам записаться.

Мы приглашаем всех к дискуссии, какой может быть минимальный набор маркеров старения? Рулит наукой у нас в проекте Александр Федичев.

Еще один вопрос. Сумма этих анализов в Инвитро составила 4269 рублей. Сдавать анализы надо минимум два раза, до и после. Пусть полторы тысячи уйдет на обработку.

Готовы ли вы потратить на себя или на кого-то 10 000 рублей для исследования маркеров и терапий старения?
История разработки искусственных органов жизнеобеспечения насчитывает несколько десятилетий.

1925 - год, от которого можно отсчитывать историю систем искусственного жизнеобеспечения: С. Брюхоненко и С. Чечулин (СССР) конструируют первый стационарный аппарат, способный заменить сердце. В следующем году публике было продемонстрировано, что голова собаки, отделённая от туловища, но подключенная к донорским лёгким и новому аппарату, способна сохранять жизнеспособность в течение нескольких часов, оставаясь в сознании и даже употребляя пищу (рис. справа).

1936
. С. Брюхоненко (СССР) разрабатывает первый в мире оксигенатор, способный заменить функцию лёгких. С этого момента существует теоретическая возможность поддерживать полный цикл жизнеобеспечения отделённых голов животных до нескольких суток (пока не потребуется гемодиализ), однако на практике этого достичь не удаётся. Выявляется множество недостатков оборудования: разрушение эритроцитов, наполнение крови пузырьками, тромбы, высокий риск заражения. По этой причине, первое применение аналогичных аппаратов на человеке затягивается ещё на 17 лет.

1937
. В. Демихов (СССР) кустарно изготавливает первый экспериментальный образец небольшого имплантируемого сердца и испытывает его на собаке. Но низкие технические характеристики нового прибора позволяют непрерывно использовать его в течение лишь полутора часов, после чего собака погибает

1943
. В. Кольфф (Нидерланды) разрабатывает первый аппарат гемодиализа - искусственную почку. Через год он уже применяет аппарат во врачебной практике, в течение 11 часов поддерживая жизнь пациентки с крайней степенью почечной недостаточности.

1953
. Дж. Гиббон (США) при операции на человеческом сердце впервые успешно применяет искусственные стационарные сердце и лёгкие (в англоязычной литературе называемые "cardiopulmonary bypass" ). Начиная с этого времени, стационарные аппараты искусственного кровообращения становятся неотъемлемой частью кардиохирургии.



1963
. Р. Вайт (США) в течение примерно 3 суток поддерживает жизнеспособность отдельного мозга обезьяны. Будучи выдающимся достижением, данный эксперимент одновременно выявляет и ряд проблем. Во-первых, в нём на практике проявляется проблема сенсорной депривации: не будучи подключённым к искусственным органам чувств и моторным устройствам, мозг является, по сути, вещью в себе. Проблематичным оказывается детектирование даже его жизнеспособности, не говоря о сознании. Во-вторых, этот и некоторые другие эксперименты вызывают волну протестов защитников прав животных, вместо ожидаемой поддержки принося исследователю негативный имидж. В-третьих, трёхдневный рекорд отчётливо показывает довольно низкую скорость развития приборов. В целом, аппараты искусственного кровообращения в 1960-х годах концептуально сохраняют примерно те же недостатки, что и первые приборы 1920-1930 годов.

1969. Д. Лиотта и Д. Кули (США) впервые испытывают в теле человека имплантируемое искусственное сердце. Сердце поддерживает жизнь пациента в течение 64 часов в ожидании человеческого трансплантанта. Но вскоре после трансплантации пациент погибает (от факторов, по-видимому, не связанных с предшествующей работой устройства)

1970-1990-е годы. Происходит постепенное повышение технических характеристик перечисленных приборов. В частности, время жизни пациентов на почечном диализе становится практически неограниченным (хотя и остаётся сопряжённым с большим неудобством и риском). Впечатляет и рост времён жизни людей и экспериментальных животных с искусственным сердцем (см. график, составленный по материалам вышеупомянутых источников, а также статьи 1961 года). Одним из ведущих разработчиков имплантируемого сердца является уже упомянутый нами В. Кольфф (в центре на рис. справа). Появляются мембранные оксигенаторы, устраняющие ряд проблем прибора С. Брюхоненко. Вместе с тем, эксперименты по обеспечению жизни изолированных мозгов и голов животных в этот период практически свёрнуты.

2007. Поставлен рекорд продолжительности жизни пациента с полностью искусственными (но стационарными) лёгкими: 117 дней.

2008. Врачи впервые в истории поддерживают жизнедеятельность пациента с одновременным искусственным восполнением функции сердца и лёгких в течение 16 дней (в ожидании донорского сердца). В том же году учёные Калифорнийского университета заявляют о выпуске первого в мире образца портативной искусственной почки. Помимо этих результатов, в 2008 году происходят знаковые события в области разработки и других искусственных органов и частей тела. Так,   компанией Touch Bionics был создан революционный высокореалистичный протез руки. В том же году происходит невиданный ранее инцидент: спортсмен Оскар Писториус, использующий ножные протезы от компании Ossur, отстранён от участия в Олимпийских играх из-за их "нечестных" беговых возможностей

2010. В Калифорнийском университете разработана первая имплантируемая бионическая почка, пока что не доведённая до серийного производства (нижний рисунок в посте)

Умер Виктор Черномырдин. По этому поводу грянул хор ответственных и не очень лиц: "Какой был замечательный человек! Какого масштаба! Да, как жаль!" Впереди роскошные похороны в прямом эфире. Дань уважения, о которой человек и не мечтал при жизни. Хотя, конечно, это уважение и забота, когда человек жив, ему гораздо полезней. Люди придают излишне большое значение похоронам, украшая смерть: торжественно, цветы, замечательный гроб, вереница людей, красивые и добрые слова в адрес усопшего. Вместо того, чтобы хоть часть этих усилий направить на то, чтобы человек жил! Черномырдин умер от рака. Вот лучше бы все задумались, что рак - это плохо и с ним нужно бороться. Что у нас в стране из рук вон плохо обстоят дела с профилактикой, лечением и научными изысканиями в онкологии. Тем не менее в мире существуют исследования, эксперименты, идеи которые могут существенно снизить смертность от онкологических заболеваний, продлить жизнь человеку. Что необходимо внедрять в клинику новые методы биоинформатического поиска, моделирования заболеваний, драг-дизайна, секвенирования ракового генома. Что нужно финансировать борьбу с раком! Необходимо изучать фундаментальные механизмы старения, как основной причины раковых заболеваний.
На похоронах люди сожалеют о смерти человека, но это уже поздно. Надо действовать, когда человек жив, когда вы сами ещё живы.


Хитом сезона в области продления жизни на сегодняшний день является персонифицированная (или персональная) медицина. Давайте разберемся, что это такое и как она связана с превентивной медициной и анти-эйдж практикой. Первое, что я хочу сказать, что персональная медицина не является каким-то отдельным, обособленным разделом медицины. Прежде всего она является - новым качеством оказания медицинских услуг.

Основная идея персонифицированного подхода - предоставить все имеющиеся возможности фундаментальной науки, конкретному пациенту. Для развития этой новой отрасли необходимо решить две группы задача:

 

Читать дальше...Свернуть )

 

Profile

Михаил Батин, Mikhail Batin
m_batin
Человечество+

Latest Month

Сентябрь 2017
Вс Пн Вт Ср Чт Пт Сб
     12
3456789
10111213141516
17181920212223
24252627282930

Метки

Syndicate

RSS Atom
Разработано LiveJournal.com
Designed by Tiffany Chow